РефератыМедицина, здоровьеЛеЛечение боли при ревматоидных заболеваниях суставов

Лечение боли при ревматоидных заболеваниях суставов

При проведении Международной декады заболеваний костей и суставов (2000–2010) выделены следующие заболевания, имеющие наиболее важное медико-социальное значение для общества: остеоартроз, остеопороз, боль в нижней части спины, ревматоидный артрит, травматические повреждения.


Наиболее распространенным ревматическим заболеванием является остеоартроз (ОА). Это хроническое невоспалительное заболевание суставов (суставных хрящей) и окружающих их тканей. По статистике от остеоартроза страдает от 10 до 16% населения Земного шара. Частота ОА прогрессирующе увеличивается с возрастом (5). Ревматоидный артрит (РА) - хроническое системное заболевание соединительной ткани, при котором в результате иммуновоспалительного процесса преимущественно поражаются периферические суставы с развитием в них эрозивно-деструктивных изменений (2).


Распространенность ревматоидного артрита в популяции достигает 1,0 %, а экономические потери для общества сопоставимы с таковыми при ишемической болезни сердца (1).


Возраст, в котором у большинства пациентов начинается ревматоидный артрит, составляет 30 - 50 лет. Женщины страдают РА и ОА примерно в три раза чаще. С возрастом распространенность заболевания увеличивается, а ее половые различия сглаживаются. У женщин 60 - 64 лет РА возникает в 6 раз чаще, чем у женщин 18 - 29 лет. В отсутствие эффективной терапии продолжительность жизни у больных РА ниже на 3 года у женщин и на 7 лет у мужчин (1).


Согласно современным стандартам лечения ревматоидного артрита, непосредственной целью терапии является достижение состояния продолжительной ремиссии, а также уменьшение боли в суставах, улучшение их подвижности, улучшение общего состояния больного, уменьшение повышенной температуры тела (25).


Нефармакологические методы лечения
.
Социальная поддержка больных


В последние годы обращается внимание на социальную поддержку и образование больных. Так, различные советы и общества по артритам в Великобритании, США, Канаде издают брошюры, обучающие больных справляться с болью (20), и организуют локальные группы самопомощи. Такие мероприятия должны являться существенной частью любого лечебного плана для больных ОА, тем более что приводятся доказательства эффективности образовательных программ для больных, таких как “ArthtritisSelf-ManagementCourse”, в уменьшении боли, числа визитов к врачу, улучшении качества жизни и поддержании функции суставов. Недавно проведенный сравнительный метаанализ образовательных программ и применения НПВП показал, что образовательные программы весьма существенно помогают больным справиться с болью (21).


Физическая терапия


Физическая терапия играет важную роль в лечении ОА. Она включает аэробные, двигательные и силовые упражнения для определенных мышечных групп, тепловые методы, ультразвук, чрескожную электростимуляцию нервов (ЧЭСН) и т.д. Так, укрепление четырехглавой мышцы бедра и аэробные упражнения в течение 6 мес. уменьшали боль и улучшали функцию коленных суставов. Результаты проведенного W.Ettinger и соавт. многоцентрового исследования (22) длительностью 18 мес. показали, что аэробные или изометрические упражнения дают лучший результат, чем комбинация фармакотерапии с образовательными программами у больных с ОА коленных суставов. Данные клинических исследований подтверждают полезность физических упражнений. ЧЭСН применяют для получения анальгетического действия, но результаты двойных слепых исследований ЧЭСН с плацебо (23) и напроксеном неоднозначны. При поражении суставов нижних конечностей для уменьшения нагрузки рекомендуется хождение с палочкой, которая почти на 50% уменьшает нагрузку на тазобедренный сустав, ношение надколенников и супинаторов. Использование подпяточных клиньев полезно при ОА медиального отдела коленного сустава, особенно у больных с легким течением заболевания.


Медикаментозное лечение ревматоидного артрита основано на четырех традиционных подходах


Первый - заключается в использовании аспирина и других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС), а также анальгетиков. Эти препараты быстро уменьшают проявления заболевания, но почти не влияют на скорость его прогрессирования.


Второй - предусматривает прием низких доз глюкокортикоидов внутрь. Недавно показано, что они не только подавляют воспаление, но и замедляют деструкцию костной ткани.


Третий подход основан на использовании так называемых средств базисной терапии, приостанавливающих прогрессирование ревматоидного артрита. Кроме иммунодепрессантов и цитостатиков, в эту группу входят и другие препараты, некоторые из которых снижают уровень белков острой фазы воспаления, что говорит об их способности предотвращать повреждение тканей.


Четвертый подход - внутрисуставное введение глюкокортикоидов - позволяет добиться временного улучшения в тех случаях, когда не помогают препараты для системного применения (11).


Пятый подход – использование биологических агентов, что является наиболее существенным достижением ревматологии последнего десятилетия.


Наиболее широко применяемыми в клинической практике являются нестероидные противовоспалительные препараты – НПВП.


Таблица 1. Основные механизмы влияния неселективных и селективных ингибиторовЦОГ – 2






















Влияние Неселективные ингибиторы ЦОГ Ингибиторы ЦОГ - 2
Артрит

Ингибируют ЦОГ - 2↓


Ингибируют ПГЕ 2 ↓


Уменьшают боль и отечность


Ингибируют ЦОГ - 2↓Ингибируют ПГЕ2↓Уменьшают боль и отечность
Желудок

Ингибируют ЦОГ - 2


Ингибируют ПГЕ2


Уменьшают гастропротекцию


Не вызывают эффекта на ЦОГ - 1
Тромбоциты Ингибируют ЦОГ - 1 и ЦОГ - 2 Не вызывают эффект на ЦОГ - 2
Сосуды Ингибируют ЦОГ - 1 и ЦОГ - 2

Ингибируют ЦОГ - 2↓


Ингибируют ПГЕ2↓


Уменьшаютантитромбоцитарный эффект



Вместе с тем фармакоэпидемиологические данные показывают не только их широкое использование, но часто и неправильное применение у больных, и поэтому, чаще имеющих различные побочные реакции.


В настоящее время выделяют несколько десятков НПВП, близким по химическим и фармакологическим свойствам. Рассмотрим некоторые из них.


Нимесулид- это НПВП с уникальной химической структурой; принадлежит к классу сульфонамидов, обладает выраженным эффектом ингибирования циклооксигеназы (ЦОГ)-2 и меньшим воздействием на ЦОГ-1. Во многих исследованиях продемонстрировано, что нимесулид в стандартной дозе 100 мг дважды в сутки эффективен для симптоматического лечения ОА.


На сегодняшний день в клинической практике в Украине используется несколько десятков (30) разных по производителю и фармацевтическим формам препаратов нимесулида. Накоплен позитивный опыт фармакотерапии этим препаратом, причем в разных фармацевтических формах при остеоартрозе (В.Н. Коваленко. Н.М. Шуба, А.К. Галицкая, 2001). Достаточно высокую эффективность выявили исследования растворимой формы нимесулида – препарата Нимесил. Следует отметить, что благодаря своим фармацевтическим и фармакокинетическим свойствам данной фармацевтической формы нимесулид сравнительно с другими НППВ, диклофенаком натрия, например, проявляет более ранний обезболивающий эффект уже после первого приема. Использование 100 мг нимесулида провоцирует более выраженный и быстрый терапевтический эффект, чем 200 мг целекоксиба или 25 мг рофекоксиба на протяжении 3-х часов. У больных с остеоартрозом обезболивание происходит через 15 минут после приёма нимесулида, тогда как эффект целекоксиба и рофекоксиба развивается намного медленнее. Лечение нимесулидом гораздо дешевле, чем использование упомянутых выше препаратов со схожими фармакотерапевтическими препаратами. (8).


Целекоксиб (Ревмоксиб) – это сульфонамид, принадлежащий к группе селективных ингибиторов ЦОГ-2. В клинических исследованиях показано, что целекоксиб в дозировке 200 мг способен устранять симптомы ОА.


За период между сентябрем 2004 г. и ноябрем 2005 г. в исследование отобрали 44 пациента (6 мужчин и 38 женщин), у 24 из которых был болевой синдром в коленном суставе без синовиального выпота и у 20 – с выпотом.


У пациентов с синовиальным выпотом анальгетический эффект нимесулида был более выраженным, чем целекоксиба. В группе пациентов, получавших нимесулид, показатели по ВАШ через 30 мин после приема лекарства были достоверно ниже, чем до приема препарата (рис. 1), тогда как в группе целекоксиба эта разница не была статистически значимой. Болевой синдром в группе нимесулида уменьшался значительно больше, чем в группе целекоксиба (рис. 2). С другой стороны, эффективность лечения обоими препаратами была сравнимой у пациентов без синовиального выпота.


В последний день лечения у всех пациентов перед приемом препаратов оценивали интенсивность болевого синдрома по ВАШ. В обеих группах исследования интенсивность боли была ниже, чем до начала лечения. Такие результаты наблюдали и у пациентов с синовиальным выпотом, и без выпота (рис. 1 и 2). Через 30 мин после приема препаратов интенсивность боли в группе нимесулида была достоверно ниже, чем до приема лекарства, тогда как статистически достоверной разницы в группе целекоксиба не обнаружено. Также уменьшение между аналогичными показателями болевого синдрома было достоверно выше в группе нимесулида (рис. 2).(7)





L-лизина эсцинат - это препарат выбора в профилактике и лечении отечно-болевого синдрома, который, начиная с 1998 г. используют в Институте травматологии и ортопедии АМН Украины (11). Эсцин понижает активность лизосомальных гидролаз, что предупреждает расщепление мукополисахаридов в стенках капилляров и в соединительной ткани, которая их окружает, и таким образом нормализует повышенную сосудисто-тканевую проницаемость и оказывает антиэкссудативное (противоотечное), противовоспалительное и обезболивающее действие. Препарат повышает тонус сосудов, оказывает умеренный иммунокорригирующий и гипогликемический эффекты (12).


Суточная выраженность боли под влиянием лечения L-лизина эсцинатом



Обозначения :


Красным цветом - до лечения;


Зеленым – после.


1-ходьба по ровной поверхности;


4-ходьба по ступенькам вниз;


7-постоянная боль;


10-ночная боль;


13-боль при продолжительной ходьбе;


16-стартовая боль.


Таблица. Сравнительная анальгетическая активность и переносимость классических НПВП на модели ацетилхолинового абдоминального теста у мышей












































Препарат ЕД 50, мг/кг УД 50, мг/кг ИП, УД 50/ЕД 50 Относительная безопасность по диклофенаку натрия
АСК 50(28±90) 240(178±324) 4,8 0,8
Динклофенак натрия 8(5±14) 48(33±71) 6 1
Индометацин 4(3±6) 10(5±19) 2,5 0,42
Ибупрофен 20(11±38) 310(230±419) 15,5 2,6
Кетопрофен 53(28±101) 62(36±108) 1,2 0,2
Пироксикам 36(23±57) 36(25±53) 1 0,17

Пометки: ЕД-эффективная доза, ИП- индекс переносимости. (17).


Побочные эффекты нестероидных противовоспалительных препаратов


Наиболее главным побочным эффектом НПВП является поражение слизистой оболочки желудка, что проявляется в виде так называемой гастропатии, вплоть до появления язвенной болезни и ее осложнений в виде перфорации. Это связано с тем, что при приеме внутрь НПВП вызывают раздражение слизистой желудка. Чтобы снизить этот эффект НПВП эти препараты назначаются обычно только после еды. Кроме того, существуют таблетированные формы с оболочкой, которая растворяется не в желудке, а в кишечнике.


Также, снизить раздражение слизистой желудка можно и путем назначения инъекций этих препаратов.


Среди признаков осложнений со стороны желудка во время приема НПВП можно отметить:


-тошноту,


-диспепсию,


-желудочно-кишечное кровотечение,


-диарею.


Побочные эффекты, наблюдавшиеся в контролируемых клинических испытаниях (результаты 12 исследований), при применении целекоксиба в дозах 100–200 мг ежедневно у пациентов с ОА или РА (безотносительно причинной связи с приемом препарата) представлены в таблице.


Побочные реакции, отмеченные с частотой ≥2% случаев в премаркетинговых контролируемых испытаниях у пациентов с артритом, получавших целекоксиб, по сравнению с плацебо.













































































Системы организма / побочные эффекты Частота побочных реакций
Боль в животе 4,1 2,8
Диарея 5,6 3,8
Диспепсия 8,8 6,2
Метеоризм 2,2 1
Тошнота 3,5 4,2
Организм в целом
Бо
ль в спине
2,8 3,6
Периферические отеки 2,1 1,1
Случайная травма 2,9 2,3
Нервная система
Головокружение 2 1,7
Головная боль 15,8 20,2
Инсомния 2,3 2,3
Респираторные
Фарингит 2,3 1,1
Ринит 2 1,3
Синусит 5 4,3
Инфекция верхних дыхательных путей 8,1 6,7
Кожа
Сыпь 2,2 2,1

В результате применения НПВП не часто встречаются отек лица и ног, внезапное снижение мочеиспускания. Эти эффекты обычно встречаются у пожилых больных и людей с другими серьезными заболеваниями.


НПВП вызывают в организме задержку солей и воды, что приводит как к отекам, так и к повышению артериального давления (артериальная гипертензия).


Сравнительно редко возникают следующие осложнения со стороны почек: интерстициальный нефрит, нефротический синдром, острая почечная недостаточность и острый сосочковый некроз.


Кроме того, многие НПВП вызывают уменьшение свертываемости крови, что также нужно учитывать больным со склонностью к кровотечениям.


Кортикостероиды – это группа препаратов противовоспалительного свойства. Они являются производными естественного гормона человека – кортизола. Их эффект заключается в устранении воспаления. Данные препараты не обладают непосредственно обезболивающим эффектом, но, разрешая воспаление, они тем самым устраняют и боль.


Применяются эти препараты в тех случаях, когда нестероидные противовоспалительные препараты и мышечные релаксанты оказываются неэффективными.


Побочные эффекты кортикостероидов


Среди умеренно выраженных побочных эффектов этих препаратов отмечаются:


-Головная боль, иногда выраженная


-Головокружение


-Усиление боли в спине или ноге


В редких случаях могут быть более серьезные побочные эффекты:


-Воспаление в области спинномозгового нерва или другой ткани


-Дегенерация ткани в месте постоянного введения препарата


-Повреждение спинномозговых корешков (14).


Хондропротекторы
. Согласно рекомендациям Ассоциации ревматологов Украины они, наряду с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), являются основой терапевтического подхода у больных остеоартрозом. Основными хондропротекторами являются глюкозамин и хондроитин сульфат. Они являются естественными компонентами суставного хряща, входят в состав протеогликанов и гликозаминогликанов хрящевой ткани.


В многочисленных исследованиях фармакологических эффектов глюкозамина установлено благоприятное влияние на метаболизм хряща — усиление анаболических и ослабление катаболических процессов. Установлены стимуляция глюкозамином синтеза протеогликанов и коллагена, повышение продукции компонентов внеклеточного матрикса, при этом свойства гликозаминогликанов и протеогликанов (по данным хроматографического анализа) были близки к физиологическим. В большинстве проведенных краткосрочных (4-6 недель) клинических исследований эффективность глюкозамина в дозах 800-1500 мг/сут у больных остеоартрозом превышала таковую плацебо и была эквивалентна эффективности ибупрофена и диклофенака. Глюкозамин несколько уступал НПВП по скорости наступления обезболивающего и противовоспалительного действия, однако обладал отчетливым последействием. Заметное улучшение клинических симптомов (по оценке в баллах боли при ходьбе и в покое, выраженности синовита, функционального индекса Лекена) проявлялось через 2-3 недели от начала лечения с сохранением эффекта в течение месяца и более после отмены лечения, что позволяет проводить прерывистые курсы лечения.


В длительных исследованиях, когда терапия глюкозамином в дозе 1500 мг/сут у больных остеоартрозом продолжалась в течение 1-3 лет, хороший и отличный результат был получен у 50-60% больных, удовлетворительный — у 25-30% больных. При этом отмечено, что для четкой оценки результатов лечения следует принимать глюкозамин не менее 6-12 недель, что вполне объяснимо с учетом особенностей кровоснабжения суставов и темпов обмена веществ в тканях сустава.


В исследованиях, посвященных переносимости глюкозамина, установили отсутствие токсичности и наличия тяжелых побочных эффектов, а также клинических, биохимических или гематологических изменений при длительном его приеме.


В клинических исследованиях продемонстрирована эффективность хондроитин сульфата в отношении влияния на болевой синдром и функциональное состояние суставов.


В большинстве клинических исследований, в которых сравнивался эффект хондроитин сульфата и НПВП отмечалось, что хондроитин сульфат в дозе 1200 мг/сут так же эффективен, как диклофенак и ибупрофен в терапевтических дозах, и более эффективен, чем плацебо в отношении уменьшения боли и увеличения подвижности суставов у больных остеоартрозом. Хотя эффект хондроитин сульфата наступал несколько позже (на 6-8-й неделе лечения) по сравнению с действием НПВП (на 1-2-й неделе лечения), он держался более длительно после прекращения лечения (см. рис.).



Немаловажным преимуществом препарата является хорошая переносимость, побочные проявления при его приеме незначительны и нечасты — около 1-3% случаев, тогда как при приеме НПВП они более серьезны (прежде всего, желудочно-кишечные кровотечения, изъязвления и т.п.) и встречаются у 30-40% лиц. Как правило, переносимость хондроитин сульфата и плацебо была одинаковой (16).


Особенное внимание среди хондропротекторов заслуживает ХС – 4,6, зарегистрированный в Украине как препарат Структум производства компании «Пьер Фабр», Франция. Препарат проявляет высокую биодоступность по отношению к хрящу, хорошо переносится больными (17). Структум принадлежит к препаратам замедленного действия. Эффект наступает не одномоментно, а по мере накопления хондроитин сульфата в хряще. Уменьшение боли наблюдается на протяжении 1 мес. лечения и в последующие месяцы вначале стихает боль в состоянии покоя, а затем – боль при движениях. Это дает возможность уменьшить дозу анальгетиков или НПВП (18). При постановке диагноза ОА показано проводить 14-дневный курс НПВП до начала действия структурно-модифицирующих препаратов, после чего рекомендуется постоянная и длительная терапия хондропротекторами (17).


Биологические агенты. В отличие от традиционных БПВП и глюкортикоидов, для которых характерны неспецифические противовоспалительные и/или иммуносупрессивные эффекты, биологические агенты оказывают более селективное действие на гуморальные и клеточные компоненты воспалительного каскада, лежащего в основе иммунопатогенеза РА.


Среди чрезвычайно широкого спектра противовоспалительных медиаторов, принимающих участие в развитии РА, особое внимание привлечено к фактору некроза опухоли (ФНО-а), который рассматривается как основная мишень для терапии некоторых воспалительных реакций человека. Это послужило основанием для разработки препаратов, блокирующих биологическую активность именно ФНО-а.


Существует ряд стандартных биологических агентов, предназначенных для лечения ревматоидного артрита:


-Ембрел


-Хумира


-Кинерет


-Ремикад


-Ритуксан


-Оренция


Остальные биологические агенты подвергаются клиническим испытаниям относительно их воздействия на различные формы артрита.


Адалимубаб
(Хумира, «Эббот Лэбораториз») является первым и пока единственным препаратом, представляющим собой полностью человеческие рекомбинантные моноклональные антитела к ФНО-а. В настоящее время лечение адалимубабом получают свыше 110 000 пациентов более чем в 67 странах мира. При тяжелом или среднетяжелом РА его применяют в режиме монотерапии или в комбинации с метотрексатом (МТ) или другими базисными противовоспалительными препаратами. Кроме того, адалимубаб можно применять как препарат первого ряда у пациентов с ранним быстро прогрессирующим тяжелым РА, а также псориатическим артритом и анкилозирующим спондилитом (1).


Было проведено многоцентровое рандомизированное, двойное слепое клиническое исследование по оценке эффективности препарата Adalimumab (Humira), моноклонального антитела, действующего на фактор некроза опухоли, для раннего лечения 799 пациентов с ревматоидным артритом (РА) средней и тяжелой степени. Исследование было организовано компанией-производителем Abbot Laboratories (CША). Через 1 год лечения значительное улучшение состояния наблюдалось у больных, получавших комбинированную терапию Adalimumab и метотрексатом, по сравнению с группами пациентов, находившихся на монотерапии Adalimumab или метотрексатом: 62, 41 или 46% соответственно. Через 2 года достигнутые результаты сохранялись: 59, 37 или 43% соответственно. Не было различий в количестве наблюдавшихся серьезных побочных явлений. Исследователи считают, что у пациентов с прогрессирующим РА, никогда не получавших метотрексат, можно достичь хороших терапевтических результатов при раннем комбинированном лечении препаратом Adalimumab и метотрексатом (24).


Побочные действия адалимубаба. Очень часто сообщалось о реакциях в месте введения (большинство реакций были легкими и не требовали прекращения введения); часто сообщалось об инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, кандидозе, бактериальных инфекциях (включая инфекции мочевого тракта), лимфопении, головокружении, головной боли, расстроиствах чувствительности (включая парастезию), раздражении или воспалении глаз,диарее,боли в животе, стоматите, тошноте, повышении уровней печеночных ферментов, сыпи, дерматите, зуде, скелетно-мышечной боли. Сообщалось о развитии тяжелых инфекций (редко с фатальным исходом) – туберкулеза и инвазивных оппортунистических инфекций, анафилаксии, ангионевротическом отеке.


К сожалению, ревматоидный артрит продолжает оставаться заболеванием, при котором все еще отсутствуют методы, позволяющие добиться полного излечения.


Чем раньше будет назначено лечение ревматоидного артрита, направленное на подавление воспаления в суставе (базисная терапия), тем больше надежды на сохранение функции суставов и внутренних органов и возможностей продления активных лет жизни человека.


Пациенты, которые хорошо информированы о своем заболевании и ведут правильный образ жизни, ощущают меньше симптомов, реже посещают врачей, больше уверены в себе и более активны, несмотря на продолжающуюся болезнь (25).


Литература


1. Е.Л. Насонов. Перспективы применения полностью человеческих моноклональных антител к фактору некроза опухоли (адалимубаба) при ревматоидном артрите // Український ревматологічний журнал.- 2009- №3 (37), с. 1-


2. http://www.gemclinic.ru/artrit.html


3. http://www.center-hc.ru/diseases/arthritis2.htm


4. http://www.doctorkaminsky.ru/index.php?page=artroz


5. http://www.rusmg.ru/fordoctor/terapia/osteoartroz.shtml


6. О.П. Борткевич, В.Г. Кравчук, Ю.В. Белявская – Оценка эффективности, переносимости и безопасности применения препарата Ревмоксиб у пациентов с преимущественным поражением крупных суставов.


7. перевод с англ. Татьяна Канцидайло. Сравнительное влияние нимесулида и целекоксиба на болевой синдром и концентрацию ИЛ-6 и ИЛ-8 в синовиальной жидкости у больных с остеоартритом коленного сустава // Int. JClinPract. 2007 Aug; 61(8).


8. О.П. Викторов. Нимесулид: перспективы остаются ? // Лекарь -2008- апрель-май.


9. http://www.paininfo.ru/press/1164.html


10. http://www.center-hc.ru/diseases/arthritis6.htm


11. http://www.apteka.ua/article/12255


12. http://www.piluli.kharkov.ua/drugs/drug/2598/


13. http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_2718.htm


14. http://spine.eurodoctor.ru/discalherniatreatment/drugdiscalhernia/


15. И.А. Зупанец. Современные взгляды на лечение боли в спине// Здоровье Украины.-2209-№17(222)


16. http://www.beka.ru/php/content.php?id=350


17. С.И. Смиян, С.Р. Гусак, Н.В. Грималюк и др. П’ятирічний моніторинг артралогічного статусу у хворих на остеоартроз під впливом застосування хондропротектора структур// Український ревматологічний журнал-2008-№4 (34)


18. Спеціалізоване інформаційне видання «Ліки» - 2005 - № 10.


19. Weinblatt M.E. et al., Ann Scientific Meeting, Abstract 294 Available at: Medical Intelligence Solution 4277219.pdf, Nov. 2007


20. Keefe FJ, Caldwell DS, Baucom D et al. Spouse-assisted coping skills training in the management of osteoarthritic knee pain. Arthritis Care Res, 1996; 9: 279–91.


21. Superio-Cabuslay E, Ward MM, Lorig KR. Patient education interventions in osteoarthritis and rheumatoid arthritis: a meta-analytic comparison with nonsteroidal antiinflammatory drug treatment. Arthritis Care Res, 1996; 9: 292–301.


22. Ettinger WH, Burns R, Messier SP et al. A randomized trial comparing aerobic exercise and resistance exercise with a health education program in older adults with knee osteoarthritis. JAMA 1997; 277: 25–31.


23. Hardingham TE, Fosang AJ, Dubhia J. The structure, function and turnover of aggrecan, the large aggregating proteoglycan from cartilage. Aur J Clin Chem Clin Biochem, 1994; 32: 249–57.


24. http://medvestnik.ru/1/0/9768.html


25. http://www.remissia.ru/auto/artrit.php

Сохранить в соц. сетях:
Обсуждение:
comments powered by Disqus

Название реферата: Лечение боли при ревматоидных заболеваниях суставов

Слов:3083
Символов:28388
Размер:55.45 Кб.