Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы

ГЛОБАЛЬНАЯ СТРАТЕГИЯ

ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ

БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

Пересмотр 2002 г.

Перевод с английского

Москва АТМОСФЕРА

2002

СОДЕРЖАНИЕ

ПРЕДИСЛОВИЕКРУССКОМУПЕРЕВОДУ10

ПРЕДИСЛОВИЕ11

ВВЕДЕНИЕ12

ГЛАВА 1. ОПРЕДЕЛЕНИЕ15

КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ 15

ОПРЕДЕЛЕНИЕ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ 15

ПАТОЛОГИЯ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ

ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ 15

ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕЖДУ ПАТОЛОГИЕЙ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ И НАРУШЕНИЕМ

ФУНКЦИИ ЛЕГКИХ 17

Гиперреактивность дыхательных путей 18

Бронхиальная обструкция 19

Острая бронхоконстрикция 19

Отек стенки бронхов 20

Хроническая обтурация слизью 20

Ремоделирование стенки бронхов 20

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 21

ГЛАВА 2. УЩЕРБ, СВЯЗАННЫЙ

СБРОНХИАЛЬНОЙАСТМОЙ22

КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ 22

ОПРЕДЕЛЕНИЯ, СВЯЗАННЫЕ

С ЭПИДЕМИОЛОГИЕЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ . . .22

Определения 22

Определения популяций 23

Определения стран 23

Определение бронхиальной астмы

для эпидемиологических исследований 23

Вопросники 23

Измерение гиперреактивности

дыхательных путей 23

Оценка этиологических факторов 24

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ

БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ 24

Дети 24

Взрослые 25

СМЕРТНОСТЬ 26

БОЛЕЗНЕННОСТЬ 27

Качество жизни .28

Госпитализация 28

ТЕЧЕНИЕ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ 28

Дети грудного и дошкольного возраста 28

Дети школьного возраста 29

Взрослые 29

СОЦИАЛЬНО-ЭКОНОМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ 30

Социально-экономические «причина и следствие» 30

Стоимость лечения бронхиальной астмы 31

Политика здравоохранения 31

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 31

ГЛАВА 3. ФАКТОРЫРИСКА35

КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ 35

ВНУТРЕННИЕ ФАКТОРЫ 36

Генетическая предрасположенность

к развитию бронхиальной астмы 36

Генетический контроль иммунной реакции 36

Генетический контроль

провоспалительных цитокинов 36

Атопия 36

Гиперреактивность дыхательных путей 38

Пол и бронхиальная астма 39

Расовая/этническая принадлежность

и бронхиальная астма 39

ВНЕШНИЕ ФАКТОРЫ, СПОСОБСТВУЮЩИЕ

РАЗВИТИЮ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

У ПРЕДРАСПОЛОЖЕННЫХ ЛИЦ 39

Аллергены помещений 40

Домашний клещ 40

Аллергены животных 41

Аллерген таракана 41

Грибы 41

Внешние аллергены 42

Пыльца 42

Грибы 42

Профессиональные сенсибилизаторы 42

Табакокурение 42

Пассивное курение 42

Активное курение 42

Загрязнение воздуха 42

Внешние поллютанты 43

Поллютанты помещений 44

Респираторные инфекции 44

Гигиеническая гипотеза 46

Паразитарные инфекции 46

Социально-экономический статус 46

Количественный состав семьи 46

Диета и лекарства 46

Ожирение 47

ФАКТОРЫ, КОТОРЫЕ ВЫЗЫВАЮТ ОБОСТРЕНИЕ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ И/ИЛИ СПОСОБСТВУЮТ

ПЕРСИСТЕНЦИИ СИМПТОМОВ 47

Аллергены 47

Загрязнение воздуха 47

Респираторные инфекции 47

Физическая нагрузка и гипервентиляция 48

Изменения погоды 48

Двуокись серы 48

Пища, пищевые добавки, лекарства 48

Чрезмерные эмоциональные нагрузки 48

Другие факторы, которые могут привести

к обострению бронхиальной астмы 48

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 49

ГЛАВА 4. МЕХАНИЗМЫРАЗВИТИЯБРОНХИАЛЬНОЙАСТМЫ54

КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ 54

ВВЕДЕНИЕ 54

ВОСПАЛЕНИЕ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ

ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ 54

Иммунологические механизмы

воспаления дыхательных путей 55

Эндогенная неаллергическая астма 55

Острое воспаление 56

Миграция клеток воспаления в дыхательные пути 57 Выживание клеток в тканях дыхательных путей . . . .57 Локализация воспаления при бронхиальной астме 57 Резидентные клетки легких

в воспалении дыхательных путей 57

Клетки воспаления 58

Эозинофилы 58

Тучные клетки 58

Нейтрофилы 58

Макрофаги 58

Нейрогенный контроль дыхательных путей 58

РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ

ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ 59

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ 60

Обструкция дыхательных путей 60

Гиперреактивность бронхов 60

Гладкая мускулатура дыхательных путей 61

Гиперсекреция слизи 61

Необратимая бронхиальная обструкция 62

Обострения 62

Ночная астма 63

Изменение газового состава крови

при бронхиальной астме 63

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 63

ГЛАВА 5. ДИАГНОСТИКАИКЛАССИФИКАЦИЯ. . .68

КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ 68

КЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА 68

Анамнез и оценка симптомов 68

Физикальное обследование 68

Оценка функции легких 69

Спирометрия 69

Пиковая скорость выдоха 70

Гиперреактивность дыхательных путей 71

Неинвазивное измерение маркеров

воспаления дыхательных путей 71

Определение аллергического статуса 71

СЛУЧАИ, ОСОБЕННО ТРУДНЫЕ

ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ 72

Бронхиальная астма детского возраста 72

Бронхиальная астма у пожилых пациентов 73

Профессиональная бронхиальная астма 73

Сезонная бронхиальная астма 74

Кашлевой вариант бронхиальной астмы 74

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА 74

КЛАССИФИКАЦИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ 75

Этиология 75

Тяжесть заболевания 75

Временные характеристики

бронхиальной обструкции 76

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 77

ГЛАВА 6. ОБРАЗОВАНИЕ

ИОБЕСПЕЧЕНИЕПОМОЩЬЮ79

КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ 79

ОРГАНИЗАЦИЯ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ

И ОБУЧЕНИЕ МЕДИЦИНСКИХ РАБОТНИКОВ 80

Руководства 80

Мониторирование процесса внедрения

и его результатов 81

ОБУЧЕНИЕ ПАЦИЕНТА 82

Улучшение комплайнса 82

Методы получения информации 84

Обучение на первичной консультации 84

УПРАВЛЯЕМОЕ САМОВЕДЕНИЕ

И ИНДИВИДУАЛЬНЫЕ ПЛАНЫ ДЕЙСТВИЙ

ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ 85

Оценка 86

Плановые визиты и последующее наблюдение 86

Ступень 2 - легкая персистирующая БА 112

Ступень 3 - персистирующая БА

средней тяжести 113

Ступень 4 - тяжелая персистирующая БА ... 113 Уменьшение интенсивности поддерживающей

(контролирующей) терапии 114

Сезонная бронхиальная астма 114

ЧАСТЬ4Б: РАЗРАБОТКА ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ПЛАНОВ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИИ У ДЕТЕЙ 115

КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ 115

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА 115

Путь введения 116

Препараты, контролирующие

течение заболевания , 117

Ингаляционные глюкокортикостероиды 117

Системные глюкокортикостероиды 120

Антилейкотриеновые препараты 120

Кромоны: кромогликат натрия

и недокромил натрия 121

Метилксантины 122

Ингаляционные $2-агонисты

длительного действия 123

Пероральные р2-агонис7ъ/

длительного действия 123

Средства неотложной помощи 123

$2-агонисты 123

Антихолинергические препараты 124

Методы нетрадиционной медицины 125

СТУПЕНЧАТЫЙ ПОДХОД

К МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИИ 125

Как достичь контроля над бронхиальной астмой

и поддерживать его 126

Дети школьного возраста 126

Дети дошкольного и грудного возраста 127

Уменьшение интенсивности

поддерживающей (контролирующей) терапии ... .127

ЧАСТЬ5: РАЗРАБОТКА ПЛАНОВ

ЛЕЧЕНИЯ ОБОСТРЕНИЯ 128

КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ 128

ОЦЕНКА СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ ОБОСТРЕНИЯ 129

ЛЕЧЕНИЕ ОБОСТРЕНИЯ

ВДОМАШНИХ УСЛОВИЯХ 129

Лечение 129

Бронхолитики 129

Глюкокортикостероиды 130

Дополнительная помощь 130

ЛЕЧЕНИЕ ОБОСТРЕНИЯ В СТАЦИОНАРЕ 131

Обследование 131

Особые случаи при лечении детей

до 1 года и детей младшего возраста 133

Лечение 133

Кислород 133

^2-згонисты быстрого действия 133

Адреналин 133

Дополнительное назначение

бронхолитиков 134

Системные ГКС 134

Ингаляционные ГКС 134

Магнезия 135

Гелиево-кислородная терапия 135

Другие виды лечения 135

Особые случаи у детей грудного

и младшего возраста 135

Критерии для непрерывного наблюдения 135

Критерии для выписки из отделения

неотложной помощи или перевода

в стационарное отделение 135

Критерии для перевода в отделение

реанимации/интенсивной терапии 136

Выписка из отделения неотложной терапии

Выписка из стационара 136

ЧАСТЬ 6: ОБЕСПЕЧЕНИЕ

РЕГУЛЯРНОГО НАБЛЮДЕНИЯ 137

ОСОБЫЕСЛУЧАИ138

БЕРЕМЕННОСТЬ 138

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ 138

ФИЗИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ 138

РИНИТЫ, СИНУСИТЫ И ПОЛИПЫ НОСА 139

Ринит 139

Синусит 139

Полипоз носа 140

ПРОФЕССИОНАЛЬНАЯ АСТМА 140

РЕСПИРАТОРНЫЕ ИНФЕКЦИИ 141

ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНЫЙ РЕФЛЮКС 141

АСПИРИНОВАЯ АСТМА 141

БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА И АНАФИЛАКСИЯ 142

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 143

ГЛАВА 8. РЕКОМЕНДАЦИИ

ПОДАЛЬНЕЙШИМИССЛЕДОВАНИЯМ

158

Самоведение у детей 86

Эффективность и стоимость/эффективность 86

Особые ситуации 87

ОБРАЗОВАНИЕ ДРУГИХ ЛИЦ 87

ИСТОЧНИКИ ДАЛЬНЕЙШЕГО ПОЛУЧЕНИЯОБРАЗОВАТЕЛЬНЫХ МАТЕРИАЛОВ 87

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 87

ГЛАВА 7. ПРОГРАММАВЕДЕНИЯБОЛЬНЫХБРОНХИАЛЬНОЙАСТМОЙ: 6 ЧАСТЕЙ89

ВВЕДЕНИЕ 89

ЧАСТЬ1: ОБУЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ С ЦЕЛЬЮ

ФОРМИРОВАНИЯ ПАРТНЕРСКИХ ОТНОШЕНИЙ

В ПРОЦЕССЕ ИХ ВЕДЕНИЯ 90

ЧАСТЬ 2: ОЦЕНКА И МОНИТОРИРОВАНИЕ ТЯЖЕСТИБРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ С ПОМОЩЬЮ ДНЕВНИКАСИМПТОМОВ И КОЛИЧЕСТВЕННОЙ ОЦЕНКИФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ЛЕГКИХ 90

КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ 90

ОЦЕНКА СИМПТОМОВ 90

ОЦЕНКА ФУНКЦИИ ЛЕГКИХ 90

Измерение ПСВ 91

Интерпретация результатов измерения ПСВ . .91

Использование показателей ПСВ

для ведения БА 92

Контроль за проведением

домашнего мониторирования ПСВ 92

ЧАСТЬ3: УСТРАНЕНИЕ ВОЗДЕЙСТВИЯ

ФАКТОРОВ РИСКА 92

КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ . . .92

ПЕРВИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА 93

Возможные пренатальные мероприятия 93

Возможные постнатальные мероприятия 93

Табачный дым в окружающей среде 94

ВТОРИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА 94

ТРЕТИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА 94

Устранение бытовых аллергенов 95

Домашний клещ 95

Аллергены животных 95

Аллерген таракана 95

Грибы 96

Исключение контакта с аллергенами

вне помещений 96

Исключение контакта с поллютантами

внутри помещений 96

Исключение контакта с поллютантами

вне помещений 96

Исключение контакта

с профессиональными аллергенами 97

Пищевые ограничения 97

Исключение некоторых лекарственных средств ... .97Вакцинация 97

ЧАСТЬ 4А: РАЗРАБОТКА ИНДИВИДУАЛЬНЫХ

ПЛАНОВ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИИ

ДЛЯ ДЛИТЕЛЬНОГО ВЕДЕНИЯ

ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ 97

КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ 97

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА 98

Путь введения 99

Препараты для контроля заболевания 100

Ингаляционные глюкокортикостероиды 100

Системные глюкокортикостероиды 101

Кромоны: кромогликат натрия

и недокромил натрия 102

Метилксантины 102

Ингаляционные $2-агонисты

длительного действия 103

Пероральные $2-агонисты

длительного действия 104

Антилейкотриеновые препараты 104

Антигистаминные препараты

второго поколения (И^-блокаторы) 105

Другие пероральные

противоаллергические препараты 105

Системная нестероидная терапия 105

Аплергенспецифическая иммунотерапия .... 106

Средства неотложной помощи 106

Ингаляционные $2~агонисты

быстрого действия 106

Системные глюкокортикостероиды 107

Антихолинергические препараты 107

Метилксантины 108

Пероральные $2-агонисты

короткого действия 108

Нетрадиционные методы лечения 108

Акупунктура 108

Гомеопатия 109

Траволечение 109

Аюрведическая медицина 109

Ионизаторы 109

Остеопатия и хиропрактика 109

Спелеотерапия 109

Метод Бутейко 109

Прочие методы 109

СТУПЕНЧАТЫЙ ПОДХОД

К МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИИ 110

Выбор лечения 110

Как достичь контроля над бронхиальной астмой

и поддерживать его 110

Ступень 1 - интермиттирующая БА 111

ВВЕДЕНИЕ

Бронхиальная астма (БА) является тяжелым хроничес­ким заболеванием дыхательных путей и представляет собой серьезную проблему для здравоохранения во всех странах мира. БА поражает людей всех возрастов, может носить тяжелый характер и подчас приводит к летальному исходу.

Глобальная инициатива по бронхиальной астме (GINA) была разработана в 1993 г. Цели и задачи этой программы были описаны в Докладе рабочей группы НИСЛК/ВОЗ «Глобальная стратегия лечения и профи­лактики бронхиальной астмы». Этот Доклад и сопутст­вующие документы получили широкое распростране­ние и были переведены на многие языки. Была создана широкая сеть врачей и организаций, заинтересованных в лечении БА, а также инициировано создание несколь­ких программ, специфических для отдельных стран. Тем не менее, еще предстоит провести большую рабо­ту для снижения заболеваемости БА и смертности от этого хронического заболевания.

КРАТКОЕСОДЕРЖАНИЕОБНОВЛЕННОГОДОКЛАДА

Программа GINA выполняется под руководством Ис­полнительного комитета. В январе 2002 г. этот комитет внес предложение о внесении изменений в Доклад ра­бочей группы с целью пополнения его новой информа­цией из научных публикаций после 1995 г. Комитет реко­мендовал, чтобы Доклад рабочей группы представлял всестороннее краткое изложение научных данных, по которым комитетом были приняты решения. Таким об­разом, главы с 1 по 4 данного доработанного Доклада рабочей группы включают новые данные по генетике, факторам риска, течению и патогенезу БА. В главе 5 представлены новые данные по диагностике и методам оценки болезни; в главе 6 представлены рекомендации по обучению пациентов и их научное обоснование. В гла­ве 7 отражена новая информация о программе по лече­нию БА как для детей, так и для взрослых, состоящей из 6 частей. Рекомендации по дальнейшим исследовани­ям изложены в главе 8.

Основные изменения данного доработанного До­клада рабочей группы включают:

Глава 1. Определение: содержит дополнительную информацию по определению БА как хронического вос­палительного заболевания дыхательных путей.

Глава 2. Ущерб от БА: объединяет главу 2 (эпидеми­ологию) и главу 8 (экономические аспекты) из Доклада рабочей группы 1995 г. Обновленная глава подробно описывает имеющиеся данные по распространенности БА во всем мире.

Глава 3. Факторы риска: включает информацию о факторах риска для БА. Факторы риска разделяются на

две категории: факторы, связанные с самим пациен­том, и факторы окружающей среды.

Глава 4. Механизмы БА: содержит обновленную ин­формацию о клеточных и молекулярных механизмах, которые приводят к воспалению и ремоделированию дыхательных путей. Раздел патофизиологии содержит обзор поливоспаления как причины бронхиальной об­струкции и симптомов, характерных для БА.

Глава5. Диагностика и классификация: рекоменду­ет систему классификации тяжести БА, включающую четыре ступени (интермиттирующая БА, легкая персис-тирующая БА, средней тяжести персистирующая БА и тяжелая персистирующая БА), основываясь на наличии клинических симптомов, существовавших перед нача­лом оптимального лечения, и/или на количестве препа­ратов, которое необходимо принимать в течение дня для контроля БА.

Глава6. Образование и обеспечение помощью: предоставляет научное обоснование мероприятий по обучению в области профилактики и лечения БА и реко­мендует методики, которые могут быть полезными в образовании пациентов и врачей.

Глава7. Программа ведения больных БА: шесть ча­стей. Представляет полный план лечения БА из шести частей, как и в Докладе рабочей группы 1995 г. Важны­ми изменениями в обновленном Докладе рабочей груп­пы являются:

Раздел 7.3. Исключение факторов риска, объеди­няет главу 6 (профилактика) и раздел 7.3 (исключение или контроль триггеров БА: нефармакологическая вто­ричная профилактика) Доклада рабочей группы 1995 г. Измененная глава включает части по первичной, вто­ричной и третичной профилактике БА.

Раздел 7.4. Разработка планов длительного меди­каментозного лечения БА: включает отдельные разде­лы, подробно описывающие лечение БА у взрослых и детей. Оба раздела акцентируют внимание на важности ингаляционных глюкокортикостероидов при лечении БА при всех степенях тяжести, за исключением интер-миттирующей БА.

Глава 8. Рекомендации по дальнейшим исследова­ниям: подробно описывает некоторые важные иссле­довательские вопросы, относящиеся к БА, которые требуют изучения.

ПРЕДСТОЯЩИЕЗАДАЧИ

Несмотря на усилия по улучшению оказания помощи больным БА, предпринятые в течение последнего деся­тилетия, большинство пациентов не получило пользы от достижений в этой области, а многие не получают даже элементарного лечения. Задачей на следующие не-,

сколько лет будет работа с медицинскими работниками первичного звена и организаторами здравоохранения в различных странах с целью разработки и оценки про­грамм по лечению БА и адаптации этих программ к местным требованиям. Исполнительный комитет GINA признает, что это является сложной задачей. Для оказа­ния помощи в этой работе был сформирован Комитет по распространению программы. Он будет работать над укреплением связей со специалистами по лечению БА, работниками первичного звена, другими представите­лями здравоохранения и организациями поддержки па­циентов. Комитет также будет изучать существующие проблемы внедрения рекомендаций, изложенных в дан­ном Докладе, особенно на уровне лечебных учрежде­ний, оказывающих помощь на ранних этапах, а также в развивающихся странах.

В соответствии с программой GINA была создана сеть профессионалов, оказывающих помощь пациен­там с БА в самых разных медицинских условиях, в том числе и во многих развивающихся странах. Многие из этих специалистов участвовали в проверке данного До­клада. Несмотря на то что рецензенты подтвердили, что ранняя диагностика БА и надлежащее лечение значи­тельно снизили социально-экономический ущерб от БА и улучшили качество жизни пациентов, многие из них, тем не менее, подчеркивают, что лекарственные препа­раты продолжают оставаться важной составляющей об­щей стоимости лечения БА. Они настаивают на том, что исследования в области ценообразования противоаст-матических препаратов необходимо продолжить, так как это вносит важный вклад в управление общей стои­мостью затрат на борьбу с БА.

Следует признать, что большая часть популяции па­циентов с БА во всем мире проживает в регионах с не­адекватными медицинскими мощностями и скудными финансовыми ресурсами. В этой связи один из рецен­зентов подчеркнул важность применения альтернатив­ных методов оценки и мониторирования тяжести БА при отсутствии денежных средств для приобретения пикфлоуметров, и данная рекомендация была вклю­чена в Доклад. Было также признано, что «фиксиро­ванные» международные руководства и «жесткие» на­учные протоколы оправдывают себя не во всех регио­нах, и по этой причине GINA поддерживает усилия, направленные на то, чтобы рекомендации, представ­ленные в данном Докладе, были адаптированы к прак­тике и возможностям местного здравоохранения. Так как Комитет по распространению программы GINA бе­рет на себя ответственность за проведение данной ра­боты, необходимо предпринять все усилия для уста­новления взаимодействия с группами пациентов и вра­чей на государственном, региональном и местном уровнях, в различных условиях и учреждениях здраво­охранения, для последовательного изучения новых и инновационных подходов, которые гарантировали бы внедрение самых лучших методов лечения БА.

С целью оценки новых научных данных и их влияния на рекомендации по лечению БА, представленные в До­кладе рабочей группы, Исполнительным комитетом

GINA был сформирован Научный комитет GINA. Этот Комитет призван изучать публикации по новым кли­ническим исследованиям в рецензируемых журналах. Если новые данные будут признаны заслуживающими того, чтобы повлиять на изменение рекомендаций, представленных в GINA, они будут представлены в Ин­тернете на сайте GINA (http://www.ginasthma.com).

Разработки в области профилактики БА являются на­иболее перспективными, а исследования в этой облас­ти - приоритетными. Кроме того, существуют другие важные для исследования области, одна из которых -длительные эпидемиологические исследования. Док­тор Энн Вулкок, посвятившая большую часть своей на­учной карьеры изучению БА в эпидемиологических ис­следованиях на больших популяциях, умерла 17 февра­ля 2001 г. Это большая потеря для нас - ее вклад в исследование БА и программу GINA неоценим.

МЕТОДЫ, ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ ПРИРАЗРАБОТКЕДАННОГООТЧЕТА

После того как Исполнительный комитет GINA в январе 2000 г. рекомендовал разработать обновленный До­клад рабочей группы, члены Комитета в тесном сотруд­ничестве с НИСЛК и ВОЗ определили специалистов -представителей научной общественности, которые бы­ли привлечены в качестве консультантов к участию в работе над новой редакцией Доклада. Из членов Ис­полнительного комитета и специалистов из числа науч­ной общественности была сформирована Экспертная комиссия для написания обновленного Доклада.

Один член Исполнительного комитета совместно с одним или более представителями научного сообщест­ва подготовили черновик каждой обновленной главы. Первый черновик обновленного документа был обсуж­ден в ходе конференции, проведенной НИСЛК и ВОЗ в канадском городе Торонто в мае 2000 г. в рамках засе­дания Американского торакального общества. Допол­нительные черновики по главам были подготовлены и проверены членами Исполнительного комитета в октя­бре 2000 г., январе 2001 г. и мае 2001 г.

В июле 2001 г. этот документ был разослан для про­верки всем авторам, а также врачам и медицинским обществам, заинтересованным проблемой лечения БА. Комментарии рецензентов были объединены в за­ключительный документ Председателем исполнитель­ного комитета GINA и Председателем научного комите­та GINA при сотрудничестве с членами Экспертной ко­миссии.

В ходе этого процесса Исполнительный комитет GINA согласился с тем, что клинические рекомендации требуют научного подтверждения и что каждая глава бу­дет содержать соответствующие научные ссылки. Чле­ны Комитета решили установить уровни доказательнос­ти приведенных рекомендаций, используя систему, разработанную НИСЛК (таблица). Уровни доказатель­ности определены для рекомендаций (если это было необходимо) в главе 6 «Образование и обеспечение по­мощью» и в главе 7 «Программа ведения больных БА: шесть частей» и обозначены полужирным шрифтом в

Описаниеуровнейдоказательности
Категория			Категория
доказатель-	Источники	Определение	доказатель-	Источники	Определение
ности			ности
А	Рандомизированные	Доказательность основана на резуль-	С	Нерандомизированные	Доказательность основана на исходах
	контролируемые	татах хорошо спланированных РКИ, ко-		исследования.	неконтролируемых или нерандомизи-
	исследования (РКИ).	торые предоставляют данные, соответ-		Исследования-	рованных исследований или исследо-
	Большое количество	ствующие данным в популяции, для ко-		наблюдения.	ваниях-наблюдениях.
	данных.	торой представлены рекомендации.
		Категория А требует проведения зна-	D	Заключения экспертов	Данная категория применяется только
		чительного количества исследований с			в тех случаях, когда предлагаемые ре-
		участием большого количества паци-			комендации представляются обосно-
		ентов.			ванными, но клинической литературы
					по ushhomv Bonnocv нелостаточно лля
В	Рандомизированные	Доказательность основана на резуль-			того, чтобы поместить утверждение в	1
	контролируемые	татах исследований, включающих вме-			одну из вышеизложенных категорий.	Г
	исследования (РКИ).	шательства в ход заболевания (интер-			Заключение экспертов основано на	1
	Ограниченное количество	венционные исследования), которые			клиническом опыте или знаниях, кото-	к
	данных.	включают ограниченное число участни-			рые не соответствуют вышеперечис-	1 К
		ков; на posthoc-анализе; анализе под-			ленным критериям.
		групп РКИ или метаанализе РКИ.
		В целом к категории В относятся дан-
		ные небольшого количества рандоми-				;
		зированных исследований,которые
		были небольшие по размеру, были
		проведены с участием популяции, от-
		личающейся от популяции, для кото-
		рой даются рекомендации, или если
		результаты указанных исследований
		в некоторой степени противоречивы.

круглых скобках после соответствующей рекоменда­ции, положения или заявления, например (уровень доказательностиА). Однако Комитет признает, что доказательность может быть предоставлена не для всех рекомендаций, и в этом случае должно быть четко отмечено, что это «мнение эксперта» (уровеньдока­зательностиD). Тщательно рассматривались методо­логические вопросы, касающиеся использования для целей обоснования данных из метаанализов (напри-

мер, метаанализ небольшого числа маленьких иссле­дований рассматривался как уровеньдоказатель­ностиВ)1.

СПИСОКЛИТЕРАТУРЫ

1. Jadad AR, Moher M, Browman GP, Booker L, Sigouis C, Fuen-tes M, et al. Systematic reviews and metanalyses on treatment of asthma: critical evaluation. BMJ 2000;320:537-40.

ГЛАВА 1 ОПРЕДЕЛЕНИЕ

КЛЮЧЕВЫЕПОЛОЖЕНИЯ

Бронхиальная астма (БА) - независимо от сте­пени тяжести - является хроническим воспали­тельным заболеванием дыхательных путей.

Воспаление дыхательных путей вызывает их ги­перреактивность, бронхиальную обструкцию иреспираторные симптомы.

В результате воспалительного процесса возни­кает четыре формы бронхиальной обструкции:острый бронхоспазм, отек стенки бронха, хро­ническая обтурация слизью и ремоделированиестенки бронха.

Атопия, т.е. выработка избыточного количестваантител IgE как реакция на воздействие аллер­генов окружающей среды, является важнейшимидентифицируемым предрасполагающим фак­тором развития БА.

Отношение к БА как к воспалительному заболе­ванию влияет на постановку диагноза, профи­лактику и лечение.

При отсутствии должного лечения БА распознается по повторяющимся эпизодам бронхиальной обструкции, которые обычно обратимы либо спонтанно, либо под влиянием терапии1. В зависимости от тяжести болезни затруднение дыхания сопровождается чувством нехватки воздуха, одышкой, свистящими хрипами, чувством стеснения в груди и кашлем. У не­которых пациентов признаком БА также является выделение мокроты, особенно после обострения или при хронической персистирующей форме. Важно различать хроническое наличие симптомов и рециди­вирующие обострения. БА является хроническим за­болеванием дыхательных путей, отражающимся в из­меняющихся по выраженности симптомах и бронхи­альной обструкции в течение определенного времени. Обострения БА (приступы или усугубления симптомов БА и функции легких) могут развиваться стремительно или постепенно. Однако в обоих случаях обострения могут быть тяжелыми и даже приводить к смерти при отсутствии эффективного лечения. Гораздо чаще симптомы менее тяжелы, а иногда они могут полно­стью отсутствовать.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ БРОНХИАЛЬНОЙАСТМЫ

Было предпринято много попыток для определения БА в аспекте ее влияния на функцию легких - т.е. наличия бронхиальной обструкции, ее обратимости и гиперре­активности дыхательных путей1. Однако эти попытки были малоэффективными из-за отсутствия понимания механизмов, вызывающих БА. Признание ключевой ро­ли лежащего в основе БА воспалительного процесса привело к более полноценному определению БА2.

Основываясь на функциональных последствиях вос­паления дыхательных путей, рабочим определением БА является следующее:

Бронхиальная астма - это хроническое воспалитель­ное заболевание дыхательных путей, в котором иг­рают роль многие клетки и клеточные элементы. Хроническое воспаление вызывает сопутствующее повышение гиперреактивности дыхательных путей, приводящее к повторяющимся эпизодам свистящих хрипов, одышки, чувства стеснения в груди и кашля, особенно ночью или ранним утром. Эти эпизоды обычно связаны с распространенной, но изменяю­щейся по своей выраженности бронхиальной обст­рукцией, которая часто является обратимой либо спонтанно, либо под влиянием лечения. Ниже представлена детализация данного рабочего определения БА, базирующегося на лежащей в основе БА патологии воспаления дыхательных путей и его свя­зи с нарушением функции легких3. Такое видение БА су­щественно повлияло на постановку диагноза, профи­лактику и лечение. Лучшее понимание лечения БА было достигнуто после того, как была принята концепция персистенции хронического воспаления с различиями в выраженности воспаления, отражающими клиническую активность БА.

ПАТОЛОГИЯДЫХАТЕЛЬНЫХПУТЕЙПРИБРОНХИАЛЬНОЙАСТМЕ

До последнего времени больше всего информации по патологии БА было получено в результате посмертного

исследования тканей. При макроскопическом исследо­вании у пациентов, умерших от БА, наблюдаются ги­первоздушность легких, крупные и мелкие бронхи за­полнены пробками, состоящими из смеси слизи, сыво­роточного протеина, воспалительных клеток и детрита. При микроскопическом исследовании обычно наблю­дается выраженная инфильтрация просвета и стенок бронхов эозинофилами и лимфоцитами, сопровождаю­щаяся вазодилатацией, признаками увеличения микро-васкулярной проницаемости и разрушением эпителия (рис. 1-1)4. Трофические изменения, выявленные в ре­зультате посмертных исследований, включают гипер­трофию гладкой мускулатуры, образование новых сосу­дов, усиленное образование бокаловидных эпителиаль­ных клеток и отложение интерстициального коллагена под эпителием (утолщение базальной мембраны), т.е. изменения, которые могут являться результатом по­вреждения и могут приводить к ремоделированию стен­ки бронха. Таким образом, одновременно существует как острое, так и хроническое воспаление, которые не­равномерно распределены по бронхиальному дереву, включая самые мелкие бронхи (менее 2 мм в диаметре) и паренхиму5. Такое распространение воспаления тре­бует доставки ингаляционных лекарственных препара­тов в глубокие отделы респираторного тракта.

В большинстве прижизненных патологических ис­следований использовались эндобронхиальные био-птаты у больных с легкой формой заболевания. В целом результаты этих исследований ткани отражали то же, что и данные аутопсии. Однако исследования у пациен­тов с более тяжелыми формами БА как в острой, так и в хронической форме выявляют, что кроме эозинофилов и лимфоцитов появляются также и нейтрофилы, кото­рые могут играть дополнительную роль при более тяже­лых формах болезни6. Эти данные подтверждают более ранние исследования, которые говорят о преоблада­нии нейтрофилов в легких пациентов, внезапно умер­ших от БА7.

Взаимосвязь между патологическими изменениями и клиническими проявлениями трудно установить. Вви-

Hi

ду того что не существует достаточно надежных неинва- Рзивных методов определения степени воспаления ды- т<хательных путей при БА, клиницисты вынуждены полагаться на суррогатные маркеры, как, например, содер­жание эозинофилов в мокроте и содержание окисиазота в выдыхаемом воздухе. На протяжении длительного времени клиницисты признавали связь эозинофилии мокроты и крови с БА8, хотя в некоторых частях све^та, где паразитарные заболевания принимают формуэпидемий, эти тесты имеют ограниченную ценность,Применение фибробронхоскопии для лаважа и получе­ния образцов ткани непосредственно из дыхательныхпутей предоставило наиболее убедительные подтверждения связи нарушения функции легких со специфичес­ким типом воспаления слизистой оболочки9. При всехформах БА имеются свидетельства вовлечения тучныхклеток и эозинофилов в качестве ключевых эффектор-ных клеток воспалительной реакции клеток, что связанос их способностью вырабатывать широкий спектр пре-формированных или вновь генерированных медиато-ве1ров, действующих в дыхательных путях прямо и косвен-H^Jно через нейрогенные механизмы10. чтс

Применение иммунологических методов и методов молекулярной биологии привело к тому, чтоТ-лимфоци-чес ты стали считаться основными клетками в процессе уп-зин равления воспалительной реакцией путем высвобожде-ни* ния многофункциональных цитокинов11. Является лиС-nf модель активации Т-клеток, обнаруженная при БА, уни-тка кальной только для этого заболевания, пока не установ-пон лено, хотя другие типы заболеваний дыхательных путей,вет включая хронический бронхит и бронхоэктазы, такжены> проходят с вовлечением лимфоцитов12. Все большее*©^ значение придается выработке цитокинов «структурны>тел ми» (конституциональными) клетками дыхательных пу-кол тей, включая фибробласты, эндотелиальные и эпители-ты, альные клетки, как важному фактору в поддержании р&Ден акции воспаления13. Хотя наличие и количестве -воспалительных клеток в мокроте и их посредников е-Пит различных биологических жидкостях используется /уносо определения активности основного воспаления дыха'НЬ|. тельных путей, в настоящее время не существует способе ! ба прямого измерения этого процесса, который мог бь^од применяться в обычной медицинской практике14. ПУ1"'

В дополнение к мощным медиаторам, которые со^ал кращают гладкую мускулатуру дыхательных путей, уве-быт личивают микроваскулярное пропотевание, активиру*ун ют различные нейроны и стимулируют клетки, Bbipa6a*"ex тывающие слизь, освобождается большое количеств!*1"1*' факторов, которые обладают способностью произво С дить структурные изменения в дыхательных путях ил1гУЛ|' привлекать воспалительные клетки, вызывающие поРиС1 вреждение бронхиальной ткани. Особенно значимьн^ате является нацеленное воздействие этих процессов нГ°'л реснитчатый эпителий, который, в свою очередь, слуМО™ щивается до слоя базальных клеток15. Более того, эп^ее телиальные клетки и миофибробласты, которые нахо Б дятся под эпителием, могут пролиферировать и, таки#и с образом, формируют интерстициальный коллаген в обИРе5 ласти lamina reticularis базальной мембраны. Такой oiPPeЈ

вет и процесс восстановления повреждения объясняет наличие видимого утолщения базальной мембраны, что является характерным для БА16.

Накоплены подтверждения того, что другие трофи­ческие изменения, включая гипертрофию и гиперпла­зию гладкой мускулатуры дыхательных путей, возраста­ние количества бокаловидных клеток, увеличение под-слизистых желез иремоделирование соединительной ткани дыхательных путей, также являются важными ком­понентами заболевания. Хотя многие медиаторы, от­ветственные за эти изменения в архитектуре дыхатель­ных путей, еще предстоит определить, роль цитокинов, хемокинов и факторов роста представляется действи­тельно важной. Эти факторы продуцируются большим количеством клеток, включая тучные клетки, лимфоци­ты, эозинофилы, базофилы, эпителиальные клетки, дендритические клетки и клетки гладкой мускулатуры.

Хемокины играют важную роль в пополнении воспа­лительных клеток в дыхательных путях. Лимфоциты, особенно те, которые способны вырабатывать цитоки-ны, закодированные в генном кластере IL-4 на хромосо­ме 5q (клетки Тп2), играют важную роль в направлении и поддержании воспалительного процесса дыхательных путей. Освобождение медиаторов и регулирование вос­палительного процесса при БА является сложным, из­быточным и самовоспроизводящимся процессом. Ри­сунок 1 -2 иллюстрирует некоторые взаимосвязи между механизмами воспаления и процессами ремоделирова-ния дыхательных путей при БА.

Однако еще не до конца понятно, какие факторы ре­гулируют переходы между острым воспалением, пер-систирующим заболеванием и ремоделированием ды­хательных путей или длительное существование како­го-либо из этих состояний. Понимание этих факторов могло бы стать очень важным вкладом в создание бо­лее эффективного лечения в будущем3.

БА у детей и взрослых зачастую обнаруживают в свя­зи с атопией, которая определяется как выработка чрезмерного количества иммуноглобулина Е (IgE), предназначенного для связывания аллергенов окружа-

ющей среды, таких как домашний клещ, белки живот­ных, пыльца растений и грибы17. Вследствие этого туч­ные клетки сенсибилизируются, ипри их достаточной активации начинается воспалительный ответ. Атопия возникает у 30-50% популяции в развитых странах18 и часто не вызывает заболевания. Однако атопия, прояв­ляющаяся в нижних отделах дыхательных путей, являет­ся одним из серьезных факторов риска возникновения БА. При локализации в других органах это дает начало таким заболеваниям, как ринит, конъюнктивит, экзема (атопический дерматит) и пищевая аллергия.

У большинства пациентов, страдающих БА, заболе­вание начинается до 6 лет. Однако существует под­тверждение тому, что процесс сенсибилизации может начинаться in utero. Возникновение потенциальной ал­лергической сенсибилизации и возможность перехода в воспаление с появлением обструкции обусловлено влиянием многих факторов в ранний период жизни, включая вдыхание табачного дыма, вирусные респира­торные инфекции (особенно респираторно-синцити-альный вирус), диету, прием антибиотиков и сенсиби­лизацию к домашнему клещу (к домашней пыли) в воз­расте 1-2 лет. Регуляция этих процессов и причины последующего баланса или дисбаланса в выработке цитокинов еще не очень хорошо установлены, но изуче­ние этих процессов является очень важным для пони­мания механизмов воспаления дыхательных путей и ве­роятности развития процессов повреждения и восста­новления при БА19'20.

ВЗАИМОСВЯЗЬМЕЖДУПАТОЛОГИЕЙ

ДЫХАТЕЛЬНЫХПУТЕЙ

ИНАРУШЕНИЕМФУНКЦИИЛЕГКИХ

Гиперреактивность дыхательных путей и острая бронхиальная обструкция - два основных проявления нарушенной функции легких.

Гиперреактивностьдыхательныхпутей

Важным компонентом БА, лежащим в основе неста­бильности состояния дыхательных путей, является по­вышение бронхоконстрикторного ответа на широкий спектр экзогенных и эндогенных стимулов. Было пред­ложено несколько механизмов для объяснения такой гиперреактивности дыхательных путей; однако доказа­но, что ключевым фактором является воспаление. Со­стояние гиперреактивности, при котором бронхи со­кращаются слишком легко и слишком мощно в ответ на многие провоцирующие факторы, иногда рассматри­вается как неспецифическое, но в действительности эти стимулы, которые часто применяются для ее выяв-

Рис. 1-3. Гетерогенностьгиперреактивности дыхательныхпутейприБА
Высвобождение медиаторов	Нервы	Микрососудистое русло	Гладкая мускулатура
Аллерген
Физическая нагрузка, холодный воздух, дым
I
Аденозин
	NKA субстанция Р
Двуокись серы
| Фактор активации тромбоцитов (PAF)
	| Брадикинин
	| Простагландины
	Лейкотриены
		| Гистамин
		| Ацетилхолин |
		I
Напечатано с разрешения Dr. Stephen T. Holgate

ления, действуют через высокоспецифичные механиз­мы. Они могут классифицироваться как вызывающие бронхообструкцию напрямую, путем стимуляции глад­кой мускулатуры бронхов (например, метахолин и гис­тамин); действующие непрямым путем, высвобождая фармакологически активные субстанции из секретиру-ющих клеток, например тучных клеток (используя на­грузочные гипо- и гиперосмолярные стимулы), а также из немиелинизированных сенсорных нейронов (диок­сид серы и брадикинин); или сочетающие оба этих ме­ханизма (рис. 1-3, 1-4)21.

В лаборатории гиперреактивность дыхательных пу­тей может быть определена путем построения кривых стимул-ответ и описания их положения и формы, в корреляции с провоцирующей дозой или концентраци­ей вещества, вызывающего специфическое падение функциональных показателей, что обычно оценивается по объему форсированного выдоха за одну секунду (ОФВ.,) или по наличию плато с определением концент­рации бронхоконстриктора, при которой оно появляет­ся (рис. 1-5)22.

Измерение гиперреактивности дыхательных путей стандартизовано для гистамина и метахолина, вводи­мых посредством вдыхания аэрозоля при спокойном дыхании23 или с помощью применения ингалятора с регулируемой дозировкой24. Хотя для измерения изме­нений в просвете дыхательных путей после раздраже­ния используются несколько различных тестов измене­ния функции легких, ОФВ1 используется наиболее ши­роко, вместе с фиксацией кривой стимул-ответ, позволяющей определить провокационную концентра-

цию (или дозу) агониста. Провокационная концентра­ция снижает ОФВ1 на 20% от исходного уровня (РС20, или PD20) и служит индексом бронхоконстрикторного ответа (см. рис. 1-5). Следует отметить, что точка на­чала падения бронхиальной проходимости зависит от используемого метода и исследуемой популяции и должна соответственно корректироваться25.

Клинические последствия гиперреактивности дыха­тельных путей выражаются в изменении просвета бронхиального дерева как в течение дня, так и день ото дня (рис. 1-6)26. Ночные и/или утренние симптомы с дневными отклонениями пиковой скорости выдоха (ПСВ) (которая хорошо коррелирует с ОФВ^ на 20% и более являются весьма характерными для БА. Возрос­ший базальный тонус дыхательных путей является следствием гиперреактивности дыхательных путей и лежит в основе бронхолитического теста для БА; возра­стание ОФВ, и ПСВ на 15% или более через 10-20 мин после ингаляции (32-агонистов короткого действия принимается в качестве диагностического критерия (рис. 1-7)27. У пациентов со значительно сниженной исходной проходимостью дыхательных путей для опре­деления обратимости более важно рассматривать аб­солютное изменение объема, чем только процентное изменение28.

Прием бронхолитиков помогает в диагностике, де­монстрируя обратимость обструкции потока воздуха только в том случае, если исходное значение легочной функции <80% от должного (или лучшего) нормального значения. У пациентов с исходно нормальной проходи­мостью дыхательных путей полезным является прово­цирующий тест для определения гиперреактивности бронхов, которая может сочетаться с БА (но не обяза­тельно определяющей ее наличие25). Например, тест с физической нагрузкой с использованием стандартного 6-минутного протокола нашел конкретное применение при постановке диагноза БА, особенно у детей, у кото­рых 15% снижение ОФВ1 или 20% снижение ПСВ от ис­ходного уровня, происходящее в течение 5-15 мин по­сле физической нагрузки, является диагностическим критерием (рис. 1-8)29'30. Существует мнение, что у детей ингаляция маннитола или аденозин-5-монофос-фата (АМФ), вызывающего бронхоконстрикцию, явля­ется более показательной для диагностики БА, чем провокация, производимая гистамином или метахоли-

НОМ31'32.

Взаимосвязь между гиперреактивностью дыхатель­ных путей, тяжестью БА и воспалительным процессом является неоднозначной. Хотя глюкокортикостероиды (ГКС) в целом улучшают симптомы БА и снижают прояв­ления воспаления дыхательных путей, присущее им влияние на реактивность дыхательных путей не всегда полностью восстанавливает последствия патологичес­ких изменений до нормального уровня. Не установлено, говорит ли персистенция гиперреактивности дыхатель­ных путей о том, что структурное ремоделирование ды­хательных путей может способствовать ее поддержа­нию. Однако у многих детей по мере их взросления нор­мальная реактивность33 восстанавливается.

Бронхиальнаяобструкция

Повторные эпизоды обструкции при БА имеют четыре формы. Каждая из них связана с воспалительной реак­цией в бронхах (рис. 1 -9).

Острая бронхоконстрикция. Механизм острой брон-хоконстрикции различается в зависимости от раздра­жителей. Аллергениндуцированная острая бронхокон­стрикция возникает из-за опосредованного IgE высво­бождения медиаторов из тучных клеток, включая гистамин, простагландины и лейкотриены, которые вы­зывают спазм гладкой мускулатуры бронхов34. Эта ре­акция, иногда рассматриваемая как ранняя астматичес­кая реакция, составляет основу бронхоконстрикции при

контакте с аэроаллергенами. БА, вызванная приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), также связывается с высвобождением медиа­торов (особенно лейкотриенов), хотя точный механизм этого до сих пор не объяснен35"37.

Острая бронхоконстрикция может также возникать из-за того, что дыхательные пути при БА демонстриру­ют гиперреактивность на широкий спектр стимулирую-

щих факторов. Многие из них могут вызывать острый бронхоспазм, например вдыхание аллергенов, физиче­ская нагрузка, холодный воздух, пары, химикаты и сильные эмоциональные нагрузки, такие как плач и смех. Действие этих факторов объясняется комбина­цией прямого бронхоконстрикторного воздействия, высвобождения медиаторов из воспалительных клеток, стимулированного цитокинами, а также возбуждением локальных и центральных рефлексов (см. рис. 1-4).

Снижение р-адренергического тонуса вследствие] ошибочного использования антагонистов также может] порождать острую тяжелую бронхоконстрикцию в pe-j зультате не встречающего сопротивления действия вы­свободившихся бронхоконстрикторных медиаторов (особенно ацетилхолина)38. Острый бронхоспазм, как форма обструкции, быстро снимается с помощью инга­ляционного бронхолитика, например р2-агониста ко­роткого действия27.

Отек стенки бронхов. Бронхиальная обструкция так­же формируется за счет отека бронха с сокращением гладкой мускулатуры или без него. Бронхолитические препараты могут оказывать некоторое действие на этот| тип обструкции, однако эффективны противовоспали­тельные препараты, особенно ГКС. Этот компонент БА] является сходным с сужением просвета дыхательны: путей, которое обычно возникает в течение 6-24 ч после! поступления аллергена в дыхательные пути и рассмат­ривается как поздняя астматическая реакция34. Увели­чение микроваскулярной проницаемости и пропотева ния жидкости приводит к утолщению слизистой и отеку бронхов вне гладкой мускулатуры. Помимо отека этот механизм вызывает утрату эластической тяги бронха; оба эти фактора также имеют отношение к гиперреак тивности дыхательных путей39'40.

Хроническая обтурация слизью. Эта резистентная терапии обструкция считается сложной для изучения обычно требуется несколько недель или более для раз решения этого процесса после начала противовоспа' лительного лечения. Усиленная слизистая секреция экссудат белков сыворотки и детрит совместно форми руют плотные пробки, которые при тяжелой БА окклю зируют периферические дыхательные пути, и их удале ние представляет сложную лечебную задачу.

Ремоделирование стенки бронхов. Бронхиальну обструкцию иногда невозможно купировать приемо! ГКС. Клеточная и молекулярная резистентность npi этом может быть связана со структурными изменения ми матрикса бронхов, сопровождающимися длитель ным и тяжелым воспалением дыхательных путей, или другими, менее известными эффектами, которые об ясняют сниженную реакцию на препараты, включая ГЮ

С клинической точки зрения воспаление респир; торного тракта является наиболее вероятным фактор! объяснения различных степеней тяжести БА и, такт образом, наиболее поддающимся терапии на базисн препараты, такие как ингаляционные ГКС. Однако при отсутствии симптомов и очевидного ограничен воздушного потока БА продолжает существовать в фо| ме легкого воспаления дыхательных путей и rnneppeai

тивности дыхательных путей10. Смерть в результате БА наиболее часто характеризуется выраженной инфильт­рацией дыхательных путей эозинофилами, тучными клетками и мононуклеарными клетками с обширным во­влечением как крупных, так и мелких бронхов4. Между этими крайними состояниями лежит обычное обостре­ние БА, при котором отек слизистой, усиленная секре­ция и увеличенная гиперреактивность дыхательных пу­тей являются признаками воспалительной реакции.

ГЛАВА 2 УЩЕРБ, СВЯЗАННЫЙ

СБРОНХИАЛЬНОЙАСТМОЙ

КЛЮЧЕВЫЕПОЛОЖЕНИЯ:

Бронхиальная астма (БА) является наиболеераспространенным во всем мире хроническимзаболеванием, представляющим значительнуюсоциальную проблему как для детей, так и длявзрослых.

БА возникает во всех странах, независимо отуровня развития, но ее распространенность раз­личается между популяциями даже внутри однойстраны. Очевидно, что за последние 20 лет рас­пространенность этого заболевания заметновозросла, особенно среди детей.

Разработка стратегии улучшения контроля БАможет привести к социально-экономическимвыгодам в плане улучшения посещаемости шко­лы, меньшего отсутствия на работе и, как след­ствие этого, меньшим проблемам для семьи.

Во всех странах необходимо собирать данныепо возникновению БА, тяжести, госпитализаци­ям и смертности с целью более эффективногопланирования в области здравоохранения.

Экономически развитые страны могут выделятьна лечение БА предположительно от 1 до 2% об­щих расходов на здравоохранение. Экономиче­ски развивающиеся страны сталкиваются с воз­растанием расходов здравоохранения, связан­ных с БА.

Недостаточно контролируемая БА является до­рогой в плане лечения. Инвестиции в профи­лактические препараты дают свои плоды из-заэкономии средств на экстренное лечение обост­рений.

БА является мировой проблемой. Социальная значи­мость этой проблемы и материальный ущерб от заболе­вания являются значительными как для государственно­го, так и для частного здравоохранения. Существуют подтверждения того, что распространенность БА воз­росла во многих странах мира, но пока недостаточно данных, определяющих вероятные причины этого возра­стания, а также данных по различиям внутри и между по­пуляциями. Существующие данные по распространен­ности БА получены в основном из развитых стран. Почти не существует данных ни по тяжести заболевания

в различных популяциях, ни по реальному влиянию раз­работанных руководств по лечению БА. Необходимь дальнейшие исследования социально-экономически) проблем БА и стоимостной эффективности лечения как в развитых, так и в развивающихся странах.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ, СВЯЗАННЫЕ СЭПИДЕМИОЛОГИЕЙ БРОНХИАЛЬНОЙАСТМЫ

В данном разделе определены термины, используемые в этом докладе при рассмотрении эпидемиологии БД объясняются методы классификации популяций страк и обсуждаются трудности в определении самой БА для эпидемиологических исследований.

Определения

Распространенность. Процент популяции, страдающей заболеванием, расстройством или нарушенаями. Кумулятивная распространенность - общееколичество больных, выраженное как процент попу­ляции, в которой развилось расстройство к опреде-ленному времени. Точечная распространенность -это процент популяции с расстройствами в опреде-ленный момент времени.

Заболеваемость. Количество лиц, заболевши)в течение определенного периода времени (обычнсв течение года), выраженное в процентах от всей по­пуляции.

Болезненность. Влияние заболевания (госпитализа­ции и др.) и степень, в которой заболевание влияетна качество жизни человека.

Реактивность дыхательных путей. Реакция дыха-тельных путей на раздражители, обычно выражен-ная как провоцирующая доза (концентрация, вызы­вающая 20% снижение ОФВ^, или наклон кривойвыражающей реакцию на дозу.

Гиперреактивность дыхательных путей. Состояниепри котором бронхоспазм наступает слишком легксили слишком интенсивно в ответ на провоцирующиестимул. При персистирующей БА бронхиальное дерево проявляет гиперреактивность ко многим провоци­рующим стимулам.

• Атопия. Склонность, обычно генетическая, к разви­тию lgE-зависимого ответа на воздействие распро­страненных аллергенов окружающей среды.

Определенияпопуляций

Определения обеспеченной, частично обеспеченной и необеспеченной популяции базируются на экономиче­ской основе.

Обеспеченная популяция. Данная популяция имеетадекватное обеспечение жильем, водоснабжениеми пищей. Большинство людей из обеспеченной по­пуляции имеют доступ к всесторонней системе ме­дицинского обслуживания и лекарственным препа­ратам (или они достаточно обеспечены для того,чтобы оплачивать адекватное медицинское обслу­живание).

Частично обеспеченная популяция. Данная популя­ция имеет перенаселенное жилье, достаточное ко­личество воды для гигиенических процедур, доста­точно пищи, но только частичный доступ к системемедицинского и социального обслуживания. Лекар­ственные препараты имеются, но цены не позволя­ют покупать их в достаточном количестве.

Необеспеченная популяция. Данная популяция не­достаточно обеспечена жильем и не имеет соответ­ствующего доступа к проточной воде, может иметьнерегулярные запасы пищи. Неадекватный доступ ксистеме медицинской помощи.

Мигранты. Люди, мигрировавшие или осевшие вдругой стране.

Определениястран

Развитые страны. Большая часть населения отно­сится к обеспеченной популяции.

Развивающиеся страны. Большая часть населениячастично обеспечена или стремится получить статусобеспеченной.

Определениебронхиальнойастмы

для эпидемиологическихисследований

Несмотря на сотни сообщений о распространенности и заболеваемости БА в различных популяциях, отсутст­вие точных определений БА делает достоверность сравнения отмечаемой распространенности между различными регионами мира проблематичной. Однако последние представленные стандартизированные методы определения распространенности БА и забо­леваний, сопровождающихся затруднением дыхания, у детей1 и взрослых2 направлены на создание воз­можностей количественного сравнения между регио­нами и между странами. Две фазы Международного ис­следования БА и аллергии у детей (ISAAC) позволяют провести сравнение гиперреактивности дыхательных путей, функции легких, пиковой скорости выдоха и ато-пии у детей между популяциями3'4. Исследование респираторного здоровья Европейского Сообщества (ECRHS)5 дает возможность провести сравнение между популяциями по гиперреактивности дыхательных пу­тей, атопии и симптомам БА у взрослых, однако до на-

стоящего времени не определены корреляционные связи между этими тремя аспектами БА. Таким обра­зом, эпидемиологические исследования по БА должны включать данные опросов, тестов по гиперреактивнос­ти дыхательных путей и информацию по предполагае­мым этиологическим факторам, включая атопический статус.

Вопросники. Большинство исследований использу­ют данные, полученные из вопросников, которые, в зависимости от используемых определений, могут за­вышать или занижать распространенность БА. В насто­ящее время существуют стандартизированные вопрос­ники для детей1 и взрослых2, но они обладают тем недостатком, что в зависимости от особенностей культуры в различных странах и регионах ответы на вопросы, использующие описательные термины, могут варьировать. Видеовопросники, использованные в ис­следовании ISAAC6, помогли устранить этот недостаток и высветили проблему возможной гипердиагностики БА на основании вопросов о свистящих хрипах. Определе­ния БА в вопросниках основываются на таких симпто­мах, как «свистящие хрипы, имевшие место когда-ли­бо», «свистящие хрипы за последние 12 мес» или таких симптомах, как «стеснение грудной клетки» или «ка­шель». Определение БА только по симптомам сформи­ровало основу многих эпидемиологических исследова­ний, однако недостатком этих исследований является отсутствие объективных данных, подтверждающих на­личие бронхиальной обструкции и ее вариабельность7. Определение БА на основе установленного диагноза базируется на врачебном амбулаторном или госпи­тальном диагнозе, что, возможно, особенно ценно, так как диагноз устанавливается сертифицированным спе­циалистом. Однако в некоторых странах имеются дети, страдающие БА, которым никогда не устанавливался подобный диагноз8. Как дополнение к вопросам, осно­ванным на установленном диагнозе, могут использо­ваться вопросы о приеме препаратов и экстренных об­ращениях за медицинской помощью.

Измерение гиперреактивности дыхательных путей. Доказано, что определение «имеющаяся БА» в случае наличия симптомов БА в течение последнего года, со­четающихся с гиперреактивностью (выявляемой путем ингаляции гистамина или метахолина, проведения про­бы с гипертоническим раствором или физической на­грузкой) вполне приемлемо, так как выявляет группу лиц с клинически значимой БА. Обычно это персисти-рующая БА, которая требует более значительных ле­чебных мероприятий, чем при наличии только симпто­мов или только гиперреактивности7.

В развитых странах провокация метахолином или гистамином остается методом выбора. В некоторых популяциях также используется провокация физичес­кой нагрузкой (со строгим соблюдением внешних усло­вий), а также ингаляция гипертоническим раствором. Однако эти тесты выявляют иные изменения, нежели гистаминовый и метахолиновый тесты. С другой сторо­ны, можно проводить мониторирование пиковой скоро­сти выдоха в течение 1-2 нед для выявления вариа-

УЩЕРБ, СВЯЗАННЫЙ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ 23

бельности, но это требует такого уровня кооперации между врачом и больным, который вряд ли дости-

ЖИМ9~12.

Ясно, что гиперреактивность дыхательных путей и симптомы БА (свистящие хрипы, стеснение в грудной клетке и кашель) демонстрируют различные изменения в дыхательных путях - присутствие обеих составляю­щих означает «клинически значимую БА», иными словами, есть риск, что у пациента персистирующая форма болезни. При использовании этого определения получены данные, которые позволяют сравнивать меж­ду собой распространенность БА в различных популя­циях, вследствие чего сведения о причинах болезни, результатах и режимах лечения становятся более зна­чимыми.

Оценка этиологических факторов. Ввиду того что с БА часто ассоциируется атопия, важным является про­ведение кожного аллергологического тестирования с использованием стандартизированной панели аллер­генов, соответствующей данной географической обла­сти. Альтернативой является измерение специфичес­кого IgE в крови, хотя это значительно дороже. Измерение общего IgE в сыворотке - не лучший метод определения наличия атопии, потому что он подвержен влиянию реакции на паразитов и другие антигены, ко-

торые еще предстоит определить, и поэтому неточно коррелирует со специфическим IgE.

Характеристика окружающей среды является до­статочно важной для интерпретации результатов дру­гих показателей. Окружающая среда может быть охарактеризована с помощью количественной оценки концентрации аллергенов (особенно домашнего клеща и кошачьих аллергенов), имеющихся в доме, оценки уровня пассивного курения и загрязнения окружающей среды.

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬБРОНХИАЛЬНОЙАСТМЫ

Дети

Распространенность симптомов БА у детей разнится от О до 30% в различных популяциях. Таблица 2-1 содержит данные (которые нельзя назвать полными) по распространению имеющейся БА, диагностированной когда-либо БА, наличию свистящих хрипов (симптомы на протяжении последних 12 мес), гиперреактивности дыхательных путей и атопии у детей. Существует много данных по Австралии и Англии (и меньше по другим странам), полученных из других источников, нежели из вопросов в исследовании ISAAC, касающихся свистя­щих хрипов13.

Установлена существенная разница в распростра­ненности БА среди разных популяций, с самой высокойраспространенностью в Австралии, Новой Зеландии иАнглии. Для того чтобы определить, является ли раз­ница между популяциями следствием реакции на ок­ружающую среду, индустриализацию или различныеаллергены, данных недостаточно. Хотя существуют не­которые подтверждения того, что БА меньше распрост­ранена среди детей с высоким уровнем паразитарныхинфекций14, систематических исследований связи па­разитарных инфекций с БА, в которых учитывалось бы;возможное влияние других факторов окружающей ере-'ды, не проводилось. :

Рисунок 2-1, содержащий данные по исследованиюISAAC1, демонстрирует распространение свистящих;хрипов за последние 12 мес среди детей 13-14 лет, под­твержденное письменными вопросниками. Полученные?сведения показывают широкий диапазон распростра^ненности свистящих хрипов в различных популяция)!(что согласуется с данными табл. 2-1), но выводов о[факторах риска для свистящих хрипов у детей на осно-Iвании этих данных можно сделать немного. |

Таблица 2-2 демонстрирует изменения по времен в распространенности симптомов БА у детей, молоды; людей и взрослых. Популяции были исследовань одними и теми же методами два раза как минимум че рез 9 лет. Во всех случаях увеличение распространенно сти симптомов БА было отражено в соответствующие протоколах.

Эти данные отражают истинное возрастание рас пространенности БА, но имеется также и влияние тен

Таблица 2-1. РаспространенностьБДудетей1*
Страна	Год исследования	Количество	Возраст	Имеющаяся БА	Диагностиро­ваннаяБА	Свистящие хрипы	Гиперреактивность дыхательныхпутей	Атопия (кожныйтест)	Ссылки
Австралия	82 86 91-93	1487 1217 6394	8-10 8-11 8-11	5,4 6,7 10,3	11,1 17,3 30,2	21,7 26,5 24,3	10,1 (Г) 10,0 (Г) 18,0 (Г)	38,0 31,9 39,3	15 15 16
Австралия (аборигены)	91	215	7-12	0,1		8,4	2,8(Г)	20,5	17
Новая Зеландия	81 88 89	813 1084 873	9 6-11 12	11,1* 9,1 8,1*	27,0 14,2 16,8	22,0 17,9	22,0 (М) 20,0 (Г) 12,0(Ф)	45,8+	18 19 20
Англия	93?	847	8-11		10,0	23,0	31,0 (М)*+		21
Германия	95-96 95-96 89-90	1887 725 1287	9-11 5-7 9-11	3,4	7,9 4,1 5,9	8,1	16,0 (ФР) 8,4 (X)	32,1 20,3 (RAST) 20,6	22 23 24
Дания	92-93	744	8-10		6,6		2,3 (Ф)		25
Испания		2842	13-14	4,0	11,0	14,0	11,4 (Ф)		26
Китай (Сан Бу)	92	647	12-20			1,1		49,0	27
Кения	91	402	9-12	3,3	11,4		10,7 (Ф)		28
Австрия	95	507	12-15		42,2	32,8	14,0 (ФР)		29
США (Туксон)	86-97	790	6			26,8		40,0	30

'Данные по различиям распространения БА у детей являются иллюстративными, но не всеобъемлющими.

Имеющаяся БА - гиперреактивность дыхательных путей + свистящие хрипы за последние 12 мес; * показывает цифру, рассчитанную из опубликованных

данных; диагностированная БА - БА, которая когда-либо была диагностирована; Г - гистамин; М - метахолин; Ф - физическая нагрузка; ФР - раствор; X -

холод; + - волдырь 2 мм; ++ - больше 12,2 мкмоль.

Все цифры, связанные с распространением БА, выражены в процентах исследуемой популяции.

Таблица 2-2.	ИзменениявраспространенностиБАсредидетейивзрослых
Страна	Годисследования	Количество	Возраст	ИмеющаясяБА	ДиагностированнаяБА	Ссылки
ДЕТИ
Австралия	82 92	769 795	8-11 8-11	6,5 9,9	12,9 19,3	32 33
Новая Зеландия	75 89	435	12-18 12-18		26,2* 34,0	6 6
Финляндия	77 91	4335 3059	12-18 12-18	0,1 (самозаполнение) 2,8 (самозаполнение)		34 34
Англия	66 90 82 92 89 94	1655 2323 5556 5801 3403 4034	6-7 6-7 5-11 5-11 9-11 9-11	3,9 (самозаполнение) 6,1 (самозаполнение) 3,45 (самозаполнение) 9,4 (самозаполнение)	10,2 19,6	35 35 36 36 37 37
Израиль	80 89	834 802	7-12 7-12	9,0 (БА когда-либо) 13,0 (БА когда-либо)		38 38
ВЗРОСЛЫЕ
Австралия	81 90	553 1028	18-55 18-55	5,4 6,3	9,0 16,3	39 39
Бельгия	78 91	605 1650	17-31 17-31	1,2 3,7	2,4 7,2	40 40
Финляндия	75 81 90	14468 15317 12219	33-59 33-59 33-59		2,0 2,1 3,0	41 41 41

* Кумулятивная распространенность БА и/или свистящих хрипов.

денции последнего времени регистрировать все свис­тящие хрипы как симптомы БА. Поэтому возможно, что результаты опросов не могут давать достоверных дан­ных по истинному изменению распространенности БА с течением времени. Причины увеличения распростра­ненности БА среди детей недостаточно ясны, но они

будут обсуждены в разделе, посвященном факторам риска.

Взрослые

Сведения по распространенности БА среди взрослых более противоречивы31. Из данных, приведенных в

Таблица 2-3. РаспространенностьБАисвязанныхснейсимптомовувзрослых
Страна	Годисследо­вания	Количество	Возраст	Имеющаяся БА	Диагности­рованная БА	Свистящие хрипы	Гиперреактивность дыхательныхпутей (М)	Атопия	Ссылки
Австралия (Лисмор) (Вага Вага) (Басселтон) (Басселтон)	92-93 91-92 91-92 81 90	745 814 711 553 1028	20-44 18-55 18-55 18-55 18-55	25,5 5,4 5,6 5,4 6,3	11,9 17,9 18,9 9,5 16,3	28,1 18,8 18,6 17,5 28,8	35,6 7,4 {5,6-9,2} 8,6(6,5-10,7} 10,6 7,9 (Г)	56,4 44,0 44,3 38,5 41,2	42 42 42 39 39
Австралия (аборигены)	90-91	715	20-84	3,3		11,1	7,4	35,0	43
Новая Зеландия	92-93	1254	20-44		10,5		26,6 (М) {22,7-27,6}	44,0 {42,0-45,0}	5, 44, 45
Бельгия	78 91	51107 44305	17-31 17-31	1,2 3,7	2,4 7,2		1,2 3,7		40 40
Англия	92-93 92-93	1198 1802	20-44 20-44		12,0 12,0	±27,0 30,3	19,9(15,5-27,6} 16,5	40,0 {38,0-43,0} 28,0	5, 44-46
Германия	92-93	1608	20-44		2,7	17,0 ^	14,0(12,0-17,5}	35,0 {34,0-36,0}	5, 44, 45
Испания	92-93	1331	20-44		4,0	22,0	10,5(3,4-21,3}	34,2(15,0-43,0}	5, 44, 45
Франция	92-93	1750	20-44		4,0	14,4	18,5(16,3-22,8}	35,0 {28,0-42,0}	5, 44, 45
США	92-93	337	20-44		7,1	25,7 .	18,3	42,0	5, 44, 45
Италия	92-93	717	20-44		4,0	9,5	10,0(9,3-11,6}	26,0 {24,0-30,0}	5, 44, 45
Исландия	92-93	469	20-44		3,4	18,0	7,2	22,0	5, 44, 45
Греция	92-93	309	20-44		2,9	16,0		25,0	5, 44, 45
Тристан-да-Кунья	93	282	3-94		56,0		46,9	47,0	47
Швейцария	91	9651	18-60		6,9		16,4	24,3	48

Имеющаяся БА - гиперреактивность дыхательных путей + свистящие хрипы за последние 12 мес; диагностированная БА - БА, которая когда-либо была

диагностирована; Г - гистамин; М - метахолин.

Данные представлены как процентная распространенность; в скобках указан 95% доверительный интервал.

табл. 2-2, видно некоторое возрастание распростра­ненности БА среди взрослых, но оно не такое впечатля­ющее, как среди детей. Таблица 2-3 содержит резуль­таты исследований с участием различных популяций в Австралии и взрослой популяции в исследовании ECRHS, в котором определялась гиперреактивность дыхательных путей. Однако во многих из этих исследо­ваний не сообщалось о взаимосвязи между симпто­мами и гиперреактивностью дыхательных путей, поэто­му трудно определить клинически значимую БА, тем более что не использовались видеовопросники для документирования распространенности свистящих хрипов (возможно, возникших из-за БА) в течение по­следнего года.

Данных по распространенности БА у пожилых немного. Хотя в некоторых исследованиях показано, что распространенность БА среди пожилых равна той, которая отмечается в молодых возрастных группах49, существуют сведения о гиподиагностике БА у по­жилых50. Она часто осложняется наличием сходных симптомов, связанных с сердечной недостаточностью, хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) и естественными возрастными изменениями респи­раторной функции51. Важно также, что в данной возрастной группе исследование функции легких ограничено52, а пожилые люди менее склонны жа­ловаться на симптомы БА и имеют более слабое ощущение одышки, чем пациенты молодого воз­раста53.

СМЕРТНОСТЬ

Данные смертности имеют весьма ограниченную цен­ность, потому что они доступны в относительно неболь­шом количестве стран и мало представлены в различ­ных популяциях в одних и тех же странах. Однако тен­денции показателей уровня смертности могут указывать на необходимость реагирования в связи с ущербом, связанным с БА.

Многие факторы приводят к искажению достоверно­сти данных о смертности от БА. Код Международнойклассификации заболеваний (ICD-8) был изменен i1979 г., и новый код (ICD-9) искусственно увеличил показатели уровня смертности среди пожилых пациентовв некоторых странах. Огромное значение имеют подхо­ды к диагностике БА, потому что клинические критериидиагностики со временем могут меняться, и сегодня БДможет диагностироваться намного лучше, чем в про­шлом. У пожилых пациентов причина смерти може!быть неправильно расценена и закодирована, если у па­циента отмечались одновременно БА и ХОБЛ. Ошибоч-:ная классификация смерти приводит к неточности в г,этом показателе среди пожилых пациентов54, тем н|менее, в данной возрастной группе отмечена сравни!тельно высокая частота смертности от БА55'56.

При проведении международных сравнений смертно! сти от БА необходимо иметь в виду также распространен! ность БА в этих странах. В последнее время это стал!

возможным после опубликования данных исследований ECHRS57 и ISAAC1 13'58. Сравнение частоты смертности от БА с частотой распространенности тяжелой БА в 12 странах59 отражено в табл. 2-4.

Несмотря на общую недостоверность данных по смертности от БА, установлено, что для пациентов до 35 лет точность диагнозов в свидетельствах о смерти составляет85%6061. Таким образом, данные по частоте смертности в возрастной группе от 5 до 34 лет являют­ся наиболее достоверными, хотя и основаны на неболь­шом количестве случаев. Однако в соответствии с ис­следованием, проведенным в США, свидетельство о смерти по поводу БА как основной причины смерти, имеет низкую чувствительность, но высокую специфич­ность62. Поэтому можно предположить, что возрастание смертности в результате БА, скорее всего, не объясня­ется случаями гипердиагностики БА и что возможна не­дооценка действительной частоты смертности от БА, по крайней мере в США.

При высоком уровне смертности (как у пожилых лю­дей в Японии и Германии) действительные показатели могут быть намного менее достоверными, потому что у большого количества пациентов, страдающих ХОБЛ, в свидетельстве о смерти может быть отмечено, что они страдали БА.

Исследования смертности от БА, проводимые в США с 1960 г., показывают, что частота смертности в США и Канаде ниже, чем в других странах, хотя даже внутри США существуют значительные колебания в показате­лях уровня смертности63. В 1990-х годах смертность от БА возросла в некоторых субпопуляциях в США, в ос­новном среди темнокожего населения в городских кварталах63. В 1960-е годы отмечался рост смертности в Новой Зеландии, Австралии и Великобритании, а спу­стя десятилетие была отмечена вторая эпидемия смер­тей в Новой Зеландии64. Возрастание смертности от БА в Новой Зеландии в основном наблюдалось среди на­родности маори64. Частота смертности в Японии явля­ется относительно стабильной с 1960-х годов. В боль­шинстве стран смерть от БА обычно происходит вне больниц.

В дополнение к артефактам в методологии было вы­двинуто несколько гипотез для объяснения того, почему в большинстве стран не удалось снизить смертность от БАниже 0,4-0,6 на 10000065. Эти гипотезы включают:

Утяжеление БА. С ростом тяжести БА увеличиваетсяколичество пациентов с риском смерти от БА.

Отсутствие успеха от лечения обычно отмечаетсясреди молодых пациентов, умерших от БА. Это мо­жет происходить из-за небрежного отношения кприему противовоспалительных препаратов, невы­сокой комплаентности или неадекватной оценки тя­жести БА как пациентами, так и медицинскими ра­ботниками. Удивительно, что частота смертностизначительно не снижается среди молодых пациен­тов в большинстве стран, несмотря на признание те­рапевтической пользы ингаляционных глюкокорти-костероидов (ГКС). Существуют этнические разли­чия в уровне смертности в Новой Зеландии64 и

Таблица 2-4. Сравнениечастотысмертностиот
БАсчастотойраспространенноститяжелойБА
в 12 странах59
Страна	Частота смертности отБАа	Распространенность тяжелойБА6	Отно­шение
Австралия	0,86	8,3	0,10
Канада	0,25	8,0	0,03
Англия и Уэльс	0,52	8,7	0,06
Финляндия	0,21	3,1	0,07
Франция	0,40	2,8	0,14
Италия	0,23	2,0	0,12
Япония	0,73	2,1	0,35
Новая Зеландия	0,50	8,0	0,06
Швеция	0,12	2,0	0,06
США	0,47	10,0	0,05
Западная Германия	0,44	5,0	0,08

а Частота смертности от БА (на 100 000) у пациентов в возрастной группе от

5 до 34 лет в 1993 г. 6 Тяжелая БА, определяемая как самостоятельно отмечаемые эпизоды

свистящих хрипов, ограничивающих речь, в течение предыдущих 12 мес,

удетей в возрасте 13-14лет, 1993-1995 годы.

Примечание. Данные по смертности и распространенности для одной и той же возрастной группы недоступны.

США63, что может отражать расовые тенденции в распространенности БА большей тяжести. Но более вероятно, что расовые тенденции обусловлены низ­ким уровнем дохода в этих популяциях, при котором отмечается неспособность или нежелание обра­щаться за медицинской помощью, и снижается воз­можность применения ингаляционных ГКС. • Реакции на лекарственные препараты для лечения БА. Прием изопреналина форте может быть связан с увеличением смертности в 1960-х годах по крайней мере в 6 странах. Ретроспективные исследования, проведенные в Новой Зеландии66 и Канаде67, пока­зали, что высокие дозы фенотерола, ингаляционно­го (32-агониста короткого действия, могут быть свя­заны с возрастанием случаев смерти от БА и, воз­можно, ответственны за увеличение смертности в Новой Зеландии в 1970-х и 1980-х годах. Связь слу­чаев смерти от БА с другими р2-агонистами не подтверждается достаточными доказательствами. Остается выяснить, являются ли полиморфизмы р-адренергических рецепторов значимым фактором риска для этих смертей.

БОЛЕЗНЕННОСТЬ

Болезненность - это характеристика течения заболева­ния (госпитализация и др.) и степень, в которой оно ухудшает качество жизни пациента. Факторы, лежащие в основе повышения показателей болезненности, мо­гут включать усугубившуюся тяжесть заболевания, не­достаточное лечение пациентов противовоспалитель­ными препаратами, излишнюю надежду на бронхолити-ки и отсрочку обращения за медицинской помощью при обострении. Нищета части населения в богатых стра-

нах также является фактором риска для повышения этого показателя63.

Существуют некоторые данные относительно тяжес­ти БА и степени, в которой она ухудшает качество жиз­ни пациента в различных популяциях. Исследования, проведенные в Австралии, показывают, что от 8 до 11% детей и от 6 до 7% взрослых имеют БА, а около 4% во всех возрастных группах имеют среднетяжелую или тя­желую БА, требующую регулярного приема лекарст­венных препаратов42. Обширное международное ис­следование, проведенное в Европе68, и исследования, проводимые в США69'70, представляют данные по влия­нию лечения БА на исходы заболевания.

Качествожизни

Необходимы более точные методы оценки болезненно­сти, такие как определение качества жизни. БА являет­ся хроническим заболеванием, которое может приво­дить к значительным ограничениям в физических, эмо­циональных и социальных аспектах жизни пациента и может повредить его карьере. Возможны значительные по времени пропуски занятий в школе или отсутствие на работе687172. Важность эмоциональных факторов и ограничения в социальной жизни могут быть еще боль­шими, если симптомы заболевания неадекватно кон­тролируются. Основные расстройства могут сами по себе вызывать недомогание, особенно когда их разви­тие непредсказуемо. Неадекватное медицинское лече­ние может усугубить эти трудности. Многие люди, стра­дающие БА, не придают значения влиянию заболева­ния на их социальную активность и считают, что они ведут «нормальную» жизнь либо ввиду того, что «нор­мальность» может основываться на ограничениях и за­претах, которые эти пациенты уже включили в свой об­раз жизни, либо потому, что они отвергают запреты, желая «жить как другие».

При оценке БА применяются шкалы оценки общего состояния здоровья, такие как Sickness Impact Profile, включающая 136 пунктов73. Также предлагается ком­промисс между длинными вопросниками и более сжатыми инструментами определения здоровья. В на­стоящее время широко применяются и считаются надежными вопросник Nottingham Health Profile, вклю­чающий 45 пунктов, и SF-36 (Measures of Sickness short-form general health survey) у пациентов с БА. Во­просник общего состояния здоровья SF-36 состоит из 36 пунктов, отобранных для того, чтобы представить восемь основных показателей состояния здоровья (физическое, социальное и функциональное; психиче­ское здоровье; ощущение здоровья; энергич­ность/слабость; боль; общее самочувствие)74. Иссле­дование с использованием вопросника SF-36 с участи­ем пациентов с БА разной степени тяжести показало, что большинство ответов на вопросы коррелировало с тяжестью БА75. Это говорит о том, что такие шкалы можно использовать для сравнения различных популя­ций. Специальные шкалы оценки качества жизни вклю­чают вопросы, нацеленные на БА; многие из них ис­пользовались в клинических исследованиях при оценке

.76-78

качества жизни'0"'0. Специальный шаблон для peiw рации данных The Tayside Asthma Assessement Stamp (для медицинских записей пациентов) может приме­няться в рутинной практике для фиксирования утрен­них, дневных и вечерних симптомов; скорости выдоха; соблюдения правил использования ингаляторов; поте­рянных из-за БА дней для работы, школы или игры79'80. Электронная версия данного шаблона представлена» Интернете (http://www.srs.org.uk).

Госпитализация

Связь изменений в распространенности, частоте гос­питализаций и заболеваемости определена нечет­ко31'56. Возросшая частота госпитализаций, наблюдае­мая в некоторых странах в 1980-х годах81'82, вряд л*связана с изменением диагнозов или с поступлением 5клинику пациентов с менее тяжелыми формами БА, но?может быть связана с возрастанием распространен!ности БА, а также с увеличением тяжести течени|болезни. i

Важно также отметить, что изменение отношение-родителей к заболеванию или подходов к лечению мо| жет влиять на частоту госпитализаций, и этим можн{ объяснить некоторые сообщения о снижении частот^ госпитализаций. В Финляндии с 1985 г. БА чаще всег| лечится амбулаторно, что привело к снижению частот! госпитализаций. В Швеции, несмотря на то, что с 198| по 1993 г. распространенность БА увеличилась сред! детей школьного возраста, частота госпитализаци| снизилась на 45% у детей в возрасте от 2 до 18 лет; от|. мечается также тенденция снижения общего количест| ва дней госпитализации. Увеличившееся применени противовоспалительных препаратов, преимуществен но ингаляционных ГКС, считается основной причино рассматриваемого снижения частоты госпитализа ций83. Данные Норвегии показывают значительное сни жение повторных госпитализаций среди детей с БА 1980-1995 годах, что также приписывается возросше му применению противовоспалительных препаратов^

ТЕЧЕНИЕБРОНХИАЛЬНОЙАСТМЫ

Детигрудногоидошкольноговозраста

БА может возникнуть в течение первых нескольких ме сяцев жизни, но часто бывает очень трудно поставит точный диагноз до того, как ребенок не станет старил У младенцев состояния с наличием свистящих хрипов основном рассматриваются как респираторная вирус ная инфекция. Заболевания с подобными симптомам у младенцев недавно классифицированы85. До разв1 тия симптомов существует корреляционная связь ме; ду наличием хрипов в раннем возрасте и снижение функции легких; предполагают, что маленькие по ра меру легкие у младенцев способствуют обструкции, торая разрешается по мере взросления ребен Обструкция дыхания в течение первого года жизни является прогностическим индикатором для БА

для возникновения более тяжелой формы БА в после­дующем возрасте. Если у детей затруднение дыхания сохраняется в более позднем возрасте, следует думать о БА, связанной с атопией. Повторные обостре­ния болезни могут быть связаны с контактом с аллер­генами. У предрасположенных младенцев атопия спо­собствует повышению чувствительности дыхательных путей к аллергенам окружающей среды или раздражи­телям, обусловливая повторные эпизоды обструкции. Некоторые эпизоды БА в основном связаны с аллерге­нами, другие с наличием вирусов86, и нередко эти при­чины сочетаются. Если у младенцев влияние вирусов представляется более важным, чем влияние аллерге­нов, то у детей школьного возраста аллергены играют более важную роль.

В одном из исследований продемонстрировано, что большинство детей в возрасте 7 лет с гиперреактивно­стью дыхательных путей в младенчестве страдали ато­пией87. В другом исследовании, касающемся развития легких, показано, что БА в младенческом возрасте мо­жет привести к снижению функции легких почти у 20% взрослых, что отражает возможное опасное влияние БА на развитие'легких88. Однако последующая работа не подтвердила этих выводов89, и изучение Программы лечения БА у детей (CAMP) продемонстрировало, что ОФВ, находится на удовлетворительном уровне90 в возрасте от 5 до 15 лет. Вместе с тем у детей в возрас­те 5 лет сниженный ОФВ1 был связан с большей про­должительностью БА перед включением в исследова­ние1

,91

Детишкольноговозраста

Господствующим признаком, связанным с БА у детей, является аллергия. Например, в исследовании, прове­денном в Австралии, было продемонстрировано, что предрасположенность к домашнему клещу является основным предвестником БА92. Роль вирусной инфек­ции в этиологии БА до сих пор не выяснена. У детей с атопией вирусные инфекции действительно играют важную роль в обострении БА, но существует неболь­шое количество данных, свидетельствующих о том, что вирусы могут непосредственно вызывать возникнове­ние БА. К 8 годам у части детей развиваются гиперре­активность дыхательных путей и симптомы, связанные со средней или тяжелой персистирующей БА, в то вре­мя как у других детей продолжают оставаться симпто­мы легкой интермиттирующей БА93. Как отражено в ма­териалах исследования ISAAC, многие дети с БА также страдают аллергическими ринитами1.

У большинства детей с БА рост легких нормальный, но в детстве и юности он может быть замедлен у детей с тяжелыми и персистирующими симптомами. В ре­зультате длительного исследования детей, проведен­ного в Новой Зеландии, были сделаны выводы, что функциональный рост легких, измеренный спиромет­рическими тестами, был нарушен у детей с гиперреак­тивностью дыхательных путей и/или аллергией на до­машнего клеща и кошек94. Подобные исследования, проведенные в Австралии, продемонстрировали, что

гиперреактивность дыхательных путей у детей приво­дила к снижению функции легких, что было подтверж­дено спирометрией в возрасте 18 лет95. Неизвестно, влияет ли БА на рост легких, или снижение дыхатель­ной функции просто служит показателем наличия на­следственно маленьких легких. Необходимо отметить, что в большинстве исследований, проведенных до на­стоящего времени и отражающих замедленный рост легких у детей с БА, функция легких была оценена до начала терапии бронхолитиками, и вследствие этого на самом деле была просто определена обратимая об­струкция дыхательных путей. Большинство исследова­ний, в которых измерялась функция дыхательных путей после приема бронхолитических препаратов, проде­монстрировали очень небольшой долгосрочный эф­фект влияния БА на рост легких.

В настоящее время долгосрочные прогнозы течения БА у детей являются наиболее важными. Часто выска­зывались предположения, что БА у детей «исчезает», когда ребенок становится взрослым. Эпидемиологиче­ские свидетельства дают меньше поводов для опти­мизма89'96'97. Несмотря на методологические труднос­ти в проведении длительных исследований, было уста­новлено, что БА исчезает у 30-50% детей (особенно мужского пола) в пубертатном периоде, но часто вновь возникает во взрослой жизни. До двух третей детей с БА продолжают страдать этим заболеванием и в пубер­татном периоде, и во взрослом. Более того, даже когда БА исчезает с клинической точки зрения, функция лег­ких у пациентов остается измененной, сохраняется ги­перреактивность дыхательных путей или кашель. Про­гноз БА ухудшается, если ребенок страдает экземой или экзема отмечается в семейном анамнезе.

Необходимо также отметить, что от 5 до 10% детей с БА, которая рассматривается как тривиальная, в даль­нейшем страдают тяжелой БА. У детей БА никогда нель­зя игнорировать в надежде, что ребенок ее просто пе­рерастет. У детей с легкой формой БА прогноз благо­приятный, но у детей со средней или тяжелой формой БА, вероятно, сохранится некоторая степень риска длительного влияния БА на их последующую жизнь97.

Взрослые

БА может начинаться во взрослом возрасте в ответ на контакт с сенсибилизирующими агентами на рабочем месте и, возможно, в более позднем периоде жизни из-за развития атопии. Кроме того, во взрослом периоде жизни вирусные инфекции могут быть триггером обо­стрений БА, однако не существует опубликованных подтверждений, что вирусы вызывают БА. Соотноше­ние пациентов, имевших БА в анамнезе и вновь забо­левших во взрослом возрасте, неизвестно. В длитель­ном исследовании БА с детства97'98 было выявлено, что чем более тяжелая форма БА отмечалась в детстве, тем более тяжелая форма БА наблюдается во взрослом возрасте. У многих из тех, у кого «исчезли» симптомы заболевания, продолжали сохраняться либо отклоне­ния в функции легких, либо гиперреактивность дыха­тельных путей. У тех пациентов, которые страдали наи-

более тяжелой БА, отмечалась наиболее тяжелая ато-пия. Несмотря на то что необходимы подтверждающие исследования, данные, полученные из исследования Nurses Health Study, демонстрируют более высокую ча­стоту возникновения БА у женщин, принимающих эст­роген в период постменопаузы99.

Развитию и старению легких у взрослых, страдаю­щих БА, уделяется меньше внимания, чем развитию хронической обструкции дыхательных путей. Во взрос­лом возрасте клинически значимая БА может быть про­порциональна росту степени снижения ОФВ^00"102. У курильщиков среднего и пожилого возраста фактиче­ски невозможно разделить ХОБЛ и БА по показателям ОФВГ Гиперреактивность дыхательных путей пропор­циональна темпу снижения функции легких. Однако влияние БА различно, и не у всех пациентов с БА отме­чается высокая степень снижения функции. По-видимому, БА, начавшаяся после 50 лет, вызывает бо­лее сильную степень снижения функции легких по срав­нению с БА, развившейся в более раннем возрасте103. У взрослых, страдающих БА, нередко встречается по­стоянное ограничение воздушного потока, что под­тверждается исследованием функции легких и компью­терной томографией104. Многие пожилые люди с БА страдают тяжелой формой болезни и серьезным нару­шением функции легких105.

СОЦИАЛЬНО-ЭКОНОМИЧЕСКИЕАСПЕКТЫ

Социально-экономические факторы неразрывно связа­ны с лечением БА как с точки зрения пациента и меди­цинских работников, так и с точки зрения лечебных уч­реждений, обеспечивающих лечение БА. Несмотря на то что конечной целью является получение глобальной картины социально-экономических факторов, большая часть литературы, доступной в настоящее время, отра­жает знания, собранные, скорее, из развитых, чем из развивающихся стран.

Данные из центров США по контролю и профилактике заболевания (CDC) предоставляют сведения об ущербе, связанном с заболеванием, который наносится детям, страдающим БА, в сравнении со здоровыми детьми. В 1988 г. было проведено исследование-опрос National Health Interview Survey, в соответствии с которым дети с БА пропустили 10,1 млн. дней в школе (в 2 раза больше, чем дети, не страдающие БА), 12,9 млн. раз обращались к врачу и были госпитализированы 200000 раз106. В том же исследовании было выявлено, что почти у 30% детей с БА наблюдалось некоторое ограничение физической активности по сравнению с 5% детей без БА107.

Пропуски школьных занятий, как показали исследо­вания, проведенные в Индии, Австралии, США и Вели­кобритании108"111, являются нежелательным следстви­ем БА и могут влиять на уровень образования в долго­срочной перспективе104. Пропуски занятий в школе могут быть достоверным маркером тяжести БА и корре-

лировать с результатами лечения112. Плохо уловимое влияние на образование трудно измерить, однако пока­зателями этого могут быть потери учебного времени из-за симптомов БА и прерывание классных занятий из-за необходимости проведения лечения, например проведения ингаляций.

Ограничение физической активности было отмече­но в исследованиях, проведенных в США и Ин­дии107108. Вероятно, дошкольное обучение и воз­можности для полноценной социальной адаптации на­рушаются в раннем возрасте из-за невозможности участвовать в нормальной жизни вследствие БА. Неоп­тимальный контроль БА может приводить к потере рекреационных возможностей в детстве и во взрослом возрасте.

БА была признана причиной значительного ко­личества случаев пропусков работы во многих странах, включая Австралию, Швецию и Великобрита­нию106'112"114. Вероятно, действительная частота от­сутствия на работе из-за БА в этих исследованиях не­дооценивается, так как служащие предпочитают скры­вать истинную причину, выдавая свое отсутствие, скорее, за эпизоды респираторных инфекций, чем за хронические проблемы со здоровьем, такие как БА. Вы­бор профессии также может находиться под влиянием БА114, а в некоторых регионах единственным источни­ком работы может быть занятие, совершенно неподхо­дящее для людей с этим заболеванием.

Неконтролируемая БА у одного члена семьи можетпрепятствовать экономическому благополучию другихчленов семьи115. Время, проведенное с человеком,страдающим БА и получающим медицинские препара­ты, а также высокие счета за эти препараты могут пред­ставлять значительные проблемы для многих семей.Эффективное медикаментозное лечение для человека:с БА может не только восстановить нормальную жизньчеловека, но также обеспечить экономию материаль­ных средств для всех членов семьи. ;

Социально-экономические«причинаиследствие»

Социально-экономические факторы оказывают суще-j ственное влияние на возникновение БА, подходы ks лечению и клинические исходы заболевания116, хотя!

степень взаимосвязи между различными социально экономическими факторами и БА может быть неодина ковой в различных странах. Исследование, проведен ное в Зимбабве, продемонстрировало, что городска! жизнь и более высокие материальные стандарты жизн связаны с более высокой распространенностью обра тимой обструкции дыхательных путей у детей117. Этс может частично объясняться более доступным меди цинским обслуживанием и высоким качеством диагно стики, но может также представлять достоверное уве^ личение распространенности астмоподобных симп томов. В развитых странах проживание в города* ассоциируется с большей распространенностью аст моподобных симптомов110. Сырость, плохо проветрива-емые помещения с колониями домашнего клеща явля­ются нежелательными факторами внешней среды, свя-

занными с низким социально-экономическим статусом и проживанием населения развитых стран в городах.

Исследования, проведенные в Мексике111, Соеди­ненных Штатах70, Великобритании113, Германии114 и Австралии115, продемонстрировали, что популяции национальных меньшинств с низким доходом имели значительно более высокую распространенность БА, более высокий уровень смертности от БА и более высо­кую болезненность, что оценивалось на основании ко­личества госпитализаций и визитов в клинику. Также более высокая частота заболеваемости БА среди национальных меньшинств Тихоокеанских островов в Новой Зеландии ярко иллюстрирует связь между соци­ально-экономическим статусом, доступностью меди­цинского обслуживания и клиническим исходом19. Некоторые обзоры118'119 обсуждают комплексные свя­зи между бедностью и БА.

Стоимостьлечениябронхиальнойастмы

Стоимость лечения БА была отражена в документах не­которых различных систем здравоохранения, включая США115120'121, Великобританию113, Австралию и Шве­цию111112. Подробный обзор стоимости лечения в Рес­публике Транскей (ЮАР) представляет рабочую модель для исследования стоимости лечения БА в развиваю­щихся странах122. В анализе особое значение придает­ся необходимости дифференцировать прямые и косвенные затраты123. Прямые затраты относительно легко измеряются и включают в себя стоимость лекар­ственных препаратов, медицинского обслуживания и использование ресурсов здравоохранения, таких как визиты в клинику и госпитализации, подтвержденные документально. Непрямые затраты включают нежела­тельное экономическое влияние заболевания на лич­ность, семью и общество. Это включает «стоимость» преждевременной смертности и потерю производи­тельности труда. С целью сравнения расходов на БА по регионам применяется сравнение прямых затрат.

Затраты на медикаментозное лечение БА могут составлять значительную долю семейного бюджета. В США доля расходов на лечение БА составляет 5,5-14,5% от общего дохода семьи123'124. Сопоставима с этим стоимость лечения БА в Индии - 9% годового дохода на душу населения108.

Сравнение стоимости лечения БА в различных реги­онах приводит к следующим очевидным выводам:

амбулаторное лечение менее дорого, чем лечение встационаре;

экстренное лечение является более дорогим, чемплановое;

лечение, проводимое медицинскими сестрами, мо­жет быть эффективным в плане стоимости;

семьи могут страдать от финансовых расходов налечение БА.

В нескольких исследованиях, проведенных в Вели­кобритании, тщательно изучались связи между процес­сом лечения и экономическими результатами. Одно ис­следование продемонстрировало, что полноценное ле­чение являлось экономически эффективным125. Другое

исследование позволило оптимизировать диагностику и амбулаторное лечение БА в детском возрасте, что привело к снижению стоимости стационарного лече­ния126. Однако следует заметить, что эти положитель­ные результаты имеют тенденцию снижаться со време­нем, подчеркивая тем самым необходимость про­должения интенсивного вмешательства в лечение. Амбулаторное лечение БА обученными медицинскими сестрами может давать благоприятный клинический результат и косвенно снижать стоимость лечения127. Стоимость лечения острых приступов БА является на­много более высокой, чем стоимость профилактическо­го лекарственного лечения128.

Политиказдравоохранения

БА - это поддающееся лечению заболевание с воз­можностью эффективной профилактики129'130. Хотя стоимость профилактического лечения БА кажется вы­сокой, стоимость неправильного лечения намного вы-ше129,131-134 Правильное лечение заболевания пред­ставляет проблему для пациентов, медицинских работ­ников, организаций здравоохранения и правительств. Другие главы данного документа концентрируются на стратегиях лечения БА, которые могут быть адаптиро­ваны пациентами и медицинскими работниками. Одна­ко для действительной минимизации социального и экономического ущерба от БА требуются, кроме того, действия, предпринимаемые организациями здравоо­хранения и общественными органами. Некоторые пути, по которым организации здравоохранения и прави­тельства могут направить свои усилия, включают:

поддержку амбулаторного лечения БА;

субсидирование или поддержку применения профи­лактических препаратов;

поддержку наблюдения за ключевыми процессами иисходами БА;

придание лечению БА приоритетного статуса дляздравоохранения.

Существуют все основания верить в то, что значи­тельный глобальный ущерб от БА может быть сущест­венно снижен усилиями пациентов, медицинских ра­ботников, организаций здравоохранения, органов ме­стного самоуправления и национальных правительств.

ГЛАВА 3 ФАКТОРЫРИСКА

КЛЮЧЕВЫЕПОЛОЖЕНИЯ:

Факторы риска для бронхиальной астмы (БА) могут быть классифицированы как внутренние факторы (или врожденные характеристики орга низма), которые обусловливают предрасполо-; - женность человека к развитию БА или защищают ?' от нее, и внешние факторы, которые вызывают v начало заболевания или развитие БА у предрас-;,.. положенных к этому людей, приводят к обостре-s нию БА и/или длительному сохранению симпто-: мов болезни.

; • Внутренние факторы включают генетическую предрасположенность к развитию либо БА, либо ;;- атопии, гиперреактивность дыхательных путей, I пол и расу.

• Воздействие аллергенов и профессиональныхсенсибилизаторов, вирусные и бактериальныеинфекции, диета, курение, социально-экономи-

: ческий статус и число членов семьи являются основными внешними факторами, которые не-

I посредственно влияют на возникновение (нача­ло и развитие) БА у предрасположенных к этому

J: людей.

• Воздействие аллергенов и респираторных ин­фекций является основным фактором, ответст­венным за обострение БА и/или персистирова-ние симптомов.

БА является хроническим воспалительным заболевани­ем дыхательных путей. Это хроническое воспаление ве­дет к развитию гиперчувствительности дыхательных пу­тей в ответ на различные стимулирующие факторы и со­провождается повторяющимися симптомами обратимой бронхиальной обструкции, характерной для БА. В данной главе обсуждаются факторы риска для БА (табл. 3-1), в частности внутренние факторы, вовлеченные в процесс развития БА, и внешние факторы, которые могут влиять на возникновение и развитие БА у предрасположенных к этому людей, вызывать обострения БА и/или способст­вовать продолжительному сохранению симптомов.

Внутренние факторы (или врожденные характерис­тики организма) включают генетическую предрасполо­женность к развитию либо БА, либо аллергической сен­сибилизации (т.е. атопии, определяемой как выработка повышенного количества IgE в ответ на воздействие внешних аллергенов), гиперреактивность дыхательных путей, пол и расу.

Внешние факторы модифицируют вероятность того, что БА разовьется у предрасположенных к этому людей. Эти факторы включают аллергены, профессиональные сенсибилизаторы, курение, воздушные поллютанты, ре-

Таблица 3-1. Потенциальныефакторыриска дляБА ВНУТРЕННИЕ ФАКТОРЫ • Генетическая предрасположенность • Атопия • Гиперреактивность дыхательных путей • Пол • Расовая/этническая принадлежность ВНЕШНИЕ ФАКТОРЫ Факторы, способствующиеразвитиюБА упредрасположенныхкэтомулюдей Домашние аллергены • Домашняя пыль • Аллергены животных • Аллергены тараканов • Грибы Внешние аллергены • Пыльца • Грибы Профессиональные (сенсибилизаторы) Курение • Пассивное курение • Активное курение Воздушные поллютанты • Внешние поллютанты • Поллютанты помещений Респираторные инфекции • Гигиеническая гипотеза Паразитарные инфекции Социально-экономический статус Число членов семьи Диета и лекарства Ожирение Факторы, которыепровоцируютобостренияБА и/илиявляютсяпричинойсохранениясимптомов Домашние и внешние аллергены (см. выше) Поллютанты помещений и внешние воздушные поллютанты Респираторные инфекции Физическая нагрузка и гипервентиляция « Изменение погодных условий Двуокись серы Пища, пищевые добавки, лекарства Чрезмерные эмоциональные нагрузки Курение (активное и пассивное) Ирританты, такие как домашние аэрозоли, запахи краски

спираторные инфекции, диету, социально-экономичес­кий статус и число членов семьи. Некоторые внешние факторы могут также вызывать обострения БА; их назы­вают также усугубляющими факторами.

ВНУТРЕННИЕФАКТОРЫ

Генетическаяпредрасположенность кразвитиюбронхиальнойастмы

Существуют веские доказательства того, что БА явля­ется наследственным заболеванием. Большое количе­ство исследований продемонстрировали более высо­кий уровень распространенности БА и связанного с БА фенотипа у детей, чьи родители страдают БА, по срав­нению с детьми, чьи родители не страдают БА1"4. Фе­нотип, связанный с БА, может быть определен по субъ­ективными показателям (например, симптомам), по объективным показателям (например, гиперреактив­ности дыхательных путей или уровню IgE в сыворотке) или по тем и другим параметрам. Из-за того что БА яв­ляется сложной клинической проблемой, генетическая основа заболевания часто изучается через промежу­точные фенотипы, поддающиеся объективной оценке, например выявление атопии или гиперреактивности дыхательных путей, хотя эти состояния не являются строго специфичными для БА. Из-за отсутствия четко­го определения фенотипа БА при анализе исследо­ваний генетической основы БА или атопии возникают серьезные проблемы, потому что в различных исследо­ваниях применяются разные определения одного и то­го же промежуточного фенотипа4.

В исследованиях семей убедительно показано, что атопия (определяемая по кожным прик-тестам, общему уровню IgE и/или уровню специфического IgE), гипер­реактивность дыхательных путей и БА, диагностирован­ная с помощью вопросников, по крайней мере частично находятся под генетическим контролем2'4. Большое ко­личество исследований близнецов продемонстрирова­ло: конкордантная частота БА, экземы и пыльцевой ал­лергии в значительной степени выше у монозиготных, чем у дизиготных близнецов, что предполагает строгую связь с генетическими факторами. В популяционных ис­следованиях близнецов оцениваемое влияние генети­ческих факторов составляет 35-70% в зависимости от популяции и дизайна исследования45.

Несмотря на интенсивные усилия и возможности молекулярной биологии и генетики, конкретные гены, вовлеченные в наследственность атопии или БА, не идентифицированы4'5. Результаты некоторых исследо­ваний предоставили подтверждение того, что в патоге­нез БА могут быть включены многие гены, а также иден­тифицированы хромосомные зоны, вероятно, укрываю­щие гены, определяющие предрасположенность к БА (табл. 3-2)46.

Генетический контроль иммунной реакции. Гены, ло­кализованные в лейкоцитарном антигенном комплексе человека (HLA), могут у некоторых людей определять

специфичность иммунной реакции на общие аэроал­лергены7. Генный комплекс HLA локализован в хромосо­ме 6р и состоит из генов класса I, класса II и класса III (включая гены с высоким полиморфизмом для HLA мо­лекул класса I и класса II) и других, таких как гены для фактора а некроза опухоли (TNF-a). Во многих исследо­ваниях изучались связи между реакцией IgE на специ­фические аллергены, генами HLA класса II и генами Т-клеточных рецепторов (TCR). Наиболее сильной из от­меченных связей является связь между лейкоцитарным антигенным комплексом человека (HLA) DRB1*15 и от­ветом на амброзийный аллерген Amb а v45.

Генетический контроль провоспалительных цитоки-нов. В хромосомах 11, 12, 13 обнаружено несколько ге­нов, имеющих важное значение для развития атопии и БА5. Подтверждение взаимосвязи основного верифи­цируемого аллергического фенотипа с маркерами на хромосоме 11 было получено в ранее проведенных ис­следованиях БА8'9. В хромосоме 12 находятся гены, ко­дирующие интерферон-у, фактор роста тучных клеток, инсулиноподобный фактор роста и конститутивную форму синтетазы оксида азота. Серии исследований выявили положительную взаимосвязь между маркера ми длинного плеча хромосомы 12q, БА и уровнем IgE4. Получены исходные данные о роли хромосом 14 и 1910.

Была высказана гипотеза о том, что предрасполо­женность к БА связана с мутациями кластеров генов, ре­гулирующих цитокиновый профиль на хромосоме 545. Некоторые гены, локализованные на длинном плече хромосомы 5q, могут играть важную роль в развитии и прогрессировании воспаления, связанного с БА или атопией. В первую очередь это относится к генам, ко­дирующим цитокины, интерлейкины (IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-12 (р-звено), IL-13) и гранулоцитарно-макрофа гальный колониестимулирующий фактор4'5. IL-4, в част ности, играет существенную роль в атопическом им^ мунном ответе как за счет переключения клеточного от­вета в сторону Тп2-подобных клеток, так и путем влияния на индукцию выработки IgE В-клетками. Это позволяет отнести ген IL-4 или гены факторов, регули рующих его экспрессию, к числу генов-«кандидатов», ответственных за развитие предрасположенности к атопии и БА4'5.

Атопия

Атопия определяется как способность организма к вы работке повышенного количества IgE в ответ на воздей­ствие аллергенов окружающей среды и выявляется по возрастанию уровня общего или специфического IgE в сыворотке, положительным результатам кожного прик-теста со стандартизированными аллергенами, наибо­лее распространенными в соответствующей географи­ческой зоне. Атопия является наиболее важным внут­ренним фактором, предрасполагающим людей развитию БА. В популяционных эпидемиологических) исследованиях было показано, что 50% случаев БА име ет отношение к атопии11. Связь между аллергической] сенсибилизацией и БА зависит от возраста. Так, боль­шинство детей, у которых гиперчувствительность к

Таблица 3-2. ОсновныекомбинациигеновпринаследственнойпередачеБА, аллергическогоринита, ато-лическогодерматитаиатопии6
Локус'	Гены-кандидаты, ответст­венныезаразвитиепроцесса	БА"	Аллергическийринит	Атопическийдерматит	Атопия"
2pter	Неизвестен	8			8
2q33	CD28, IGBP5	9
Зр24.2-р22	CCR4	10
4q35	IRF2	11			11
5р15	Неизвестен	9
5q23-q33	IL-3, IL-4, IL-5, IL-13, IL-9, CSF2, GRL1, ADRB2, CD14	9 10 12,13		14	15 16 13,17,18, 19
6p21.1-p23	HLAD, TNFA	8,9			8, 11, 19,20
7p15.2	TCRG, IL-6	11			11
7q35	TCRB				13
9q31.1	TMOD	8			8
I1p15	Неизвестен	9
11q13	FCER1B, СС16/СС10	11 16,20		21	1Т 15, 16,22,23,24,25,26
12q14-q24.33	STAT 6, IFNG, SCF, IGF1, LTA4H, NFYB, BTG1	8 27 28 9, 10,29	27		8 28
13q14.3-qtep	ТРТ1	9,30			11,19,31
14q11.2-q13	TCRA/D, МСС	9		32	33,34
14q32"	IgHG				35
16p12.1	IL4R				36
16q22.1-q24.2	Неизвестен	11			11
17p11.1-q11.2	С-С-хемоксиновый кластер	9
19q13	CD22	9,10
21q21	Неизвестен	9, 10
Xq28/Yq28	IL9R	37
12q	NOS1	38
5q31	Рецептор к р2-агонисту	39
11q13	GSTP1	40
Обозначения: CD - кластеры дифференцировки, поверхностные антигены лейкоцитов; IGBP - белок, связывающий инсулиноподобный фактор; CCR - С-С-рецептор хемоки-иа; IRF - интерферонрегулирующий фактор; CSF - колониестимулирующий фактор; GRL - глкжокорткоидный рецептор; ADR - адренергический рецептор; TCR - Т-клеточный рецептор; TMOD - тропомиозинсвязывающий белок; STAT6 - сигнальный трансдуктор и активатор транскрипции 6; SCF - фактор стволовых клеток; IGF - инсулиноподобный фактор роста; LTA4H - лейкотриен А4 гидролаза; NFYB - р-субъединица нуклеарного фактора Y; BTG - В-клеточный транслокационный ген; ТРТ1 - трансляционно-контроли-руемый протеин опухоли; IgHG - иммуноглобулин тяжелой цепи G. ' Включает полные зоны, для которых наблюдалось сцепление. ' В целом БА была определена как количественная (да/нет) характеристика в большинстве исследований; определение БА включало гиперреактивность дыхательных путей как количественную либо качественную характеристику (например, наклон loge). "Определение атопии включает отдельные исследования или суммарное определение общего IgE, специфического IgE (RAST или кожный тест). Исследование, проведен­ное Hizavaetal., сообщает о новом подтверждении связи между ответом специфического IgE на Der рв2 новых зонах, 2q21-q23 и 8р23-р21; однако эти выводы небыли подтверждены другими авторами. Перепечатывается с разрешения Journal of Allergy and Clinical Immunology.

аэроаллергенам проявилась в первые 3 года жизни, в дальнейшем болеют БА, в то время как у детей, у кото­рых гиперчувствительность проявилась после 8-10-лет­него возраста, риск развития БА ненамного выше, чем у несенсибилизированных детей12.

В табл. 3-3 показана распространенность положи­тельных кожных прик-тестов при популяционных иссле­дованиях разных популяций или в одной и той же попу-ляционной группе, но в разные периоды времени11. Удельный вес пациентов с положительными результа­тами кожных проб значительно варьирует в различных исследованиях. Несмотря на то что популяционные ис­следования предполагают связь между распростра­ненностью атопии и БА13 или между уровнями IgE и

БА14'15, большинство исследований не выявляют пол­ного соответствия между увеличением атопии и увели­чением числа больных БА. Это дает основание предпо­ложить, что значимость атопии как причины БА может быть преувеличена44 и что атопия должна рассматри­ваться только как один из факторов, пусть даже очень важный, необходимый для развития заболевания.

■ Атопические болезни могут быть семейными. В большом количестве исследований описана связь между семейной предрасположенностью к БА и фено­типами, ассоциированными с гиперреактивностью ды­хательных путей и уровнем общего IgE4'5. Исследования* в семьях показывают, что само по себе наличие атопи-ческой конституции у лиц, не страдающих БА, не влияет

t
Таблица 3-3. Распространенностьположительныхрезультатовкожныхприк-тестовиБАпорезульта­тампопуляционныхисследований (сравнениеразныхпопуляционныхгруппилиизмененияуровнейв однойитойжепопуляционнойгруппе, полученныхвразноевремя)
Ссылки	Популяция	Количество обследованных	Возраст	% сположительным кожнымтестом	% сдиагнозами, поставленнымиврачом
Сравнение разных популяционных групп
16	Марсель Брианкон	4008 1055	18-65 18-65	28* 10	4 2
17	Мюнхен Лейпциг/Халле	4451 2335	9-11 9-11	37 18	9 7
18	Малайзия Гонконг Китай	321 471 647	16 14 16	64 58 49	3 7 2
19	Сидней Западный Сидней Мори/Нарраби Вага Вага Белмонт Брукен Хилл Лисмор	1339 904 770 850 926 794 805	8-11 8-11 8-11 8-11 8-11 8-11 8-11	42 42 40 40 39 37 35	24 28 31 29 38 30 31
20	Гамбург Эрфурт	1159 731	20-44 20-44	36 30	2 1
21	Эфиопия (села) Эфиопия (города)	861 2194	5-70+ 5-70+	12* 4*	1 4
13	Антверпен(города) Антверпен(пригороды)	319 337	20-44 20-44	26* 17*	7 4
Сравнение уровней в одной и той же популяционной группе, полученных в разное время
22	Басселтон(1981) Басселтон(1990)	553 1028	18-55 18-55	39 41	9 16
23	Белмонт (1982) Белмонт(1992) Вага Вага (1982) Вага Вага (1992)	718 873 769 795	8-10 8-10 8-10 8-10	28 29 30 35	. 9 38 13 30
24	Лейпциг/Халле Лейпциг/Халле	1492 2311	9-11 9-11	19 27	4 4
* Положительный кожный прик-тест с аллергеном клещей домашней пыли.

на риск развития БА у их родственников, но наличие атопии у пациентов с БА в дальнейшем усиливает веро­ятность развития БА у их родственников. Таким обра­зом, несмотря на то_ что атопия и БА могут наследовать­ся независимо друг от друга2526, сочетание БА и атопии или таких ее клинических проявлений, как экзема, у од­ного и того же индивидуума значительно увеличивает риск развития БА у его родственников. Наличие в се­мейном анамнезе пыльцевой аллергии или атопическо-го дерматита без сопутствующей БА не рассматривает­ся как фактор риска развития БА у потомства. С другой стороны, уровень распространенности изолированной БА (без сопутствующей пыльцевой аллергии или атопи-ческой экземы) существенно возрастает, если ближай­шие родственники страдают именно БА, что позволяет говорить о наличии отдельного генетического фактора, контролирующего развитие БА27. Риск возникновения БА у ребенка от родителей, страдающих атопией и БА, значительно выше, т.е. семейный анамнез сочетанной атопии и БА увеличивает риск развития БА у потомст­ва28. Подобным же образом риск развития БА у ребенка возрастает, если у родителей отмечается сочетание бронхиальной гиперреактивности и атопии28.

Гиперреактивностьдыхательныхпутей

Гиперреактивность дыхательных путей, т.е. состояние, при котором просвет бронхов сужается слишком легко или слишком мощно в ответ на провоцирующие вещест­ва, является фактором риска для БА. Это состояние имеет наследственный компонент и тесно связано с уровнем IgE в сыворотке и воспалением дыхательных путей. Тенденция к выработке повышенного количества общего IgE в сыворотке наследуется совместно с гипер­реактивностью дыхательных путей; контролируемая ге­ном гиперреактивность дыхательных путей располага­ется рядом с ключевой точкой, которая регулирует уров­ни IgE в сыворотке и располагается в хромосоме 5q29.

Гиперреактивность дыхательных путей на гистамин, протекающая без симптомов, является фактором риска для БА30. Однако до сих пор не выяснено, развивается ли гиперреактивность дыхательных путей до развития симптомов БА, одновременно с ними или после разви­тия симптомов БА. Интересно, что гиперреактивность дыхательных путей, протекающая без симптомов, свя­зана с воспалением и перестройкой дыхательных пу­тей30'31 , что говорит о том, что воспаление дыхательных путей может предшествовать развитию БА.

Полибронхиальнаяастма

В детском возрасте мальчики болеют БА чаще, чем де­вочки32. Однако вероятность повышенного риска разви­тия БА для мальчиков не связана с полом, а вызывается более узким просветом дыхательных путей, повышен­ным тонусом бронхиального дерева32"34 и, возможно, более высоким уровнем IgE35 у мальчиков, что способ­ствует повышенной бронхиальной обструкции в ответ на воздействие различных раздражителей. Дальнейшее подтверждение этой гипотезы вытекает из того, что это различие исчезает после 10 лет, когда отношение диа­метр/длина бронхов становится одинаковым в обеих половых группах, вероятно из-за изменений размера грудной клетки, которые происходит в пубертатном пе­риоде у мальчиков, но не происходит у девочек36"38. В пубертатном периоде и в дальнейшем БА развивает­ся чаще у девочек, чем у мальчиков. Распространен­ность БА у взрослых выше среди женщин, чем среди мужчин. Аспирининдуцированная БА39чаще встречает­ся у женщин.

Расовая/этническаяпринадлежность и бронхиальнаяастма

Большинство данных показывает, что для развития БА социально-экономические факторы и факторы окружа­ющей среды играют доминирующую роль, ибо именно с ними в первую очередь связаны видимые расовые и этнические различия в распространенности заболева­ния. Исследования, проводимые с участием мигрантов, показывают, что внешнесредовой фактор более, чем фактор расы, имеет значение для развития болезни, так как риск развития БА у мигрантов различной расовой принадлежности становится таким же, как у той популя­ции, в которую они перешли. Среди детей разной расо­вой принадлежности, но одного и того же поколения, проживающих в Лондоне и Австралии, распространен­ность симптомов болезни одинакова40. Гораздо боль­шая распространенность свистящих хрипов среди тем­нокожих детей по сравнению с белыми детьми, про­живающими в США, также может быть объяснена социально-экономическими факторами и условиями окружающей среды41. Таким образом, несмотря на то, что небольшая разница в распространенности БА меж­ду расами, проживающими в одном регионе, существу­ет42, она может быть связана, скорее всего, с соци­ально-экономическими условиями, воздействием ал­лергенов, особенностями питания, чем с расовой предрасположенностью к возникновению БА.

ВНЕШНИЕФАКТОРЫ,СПОСОБСТВУЮЩИЕРАЗВИТИЮБРОНХИАЛЬНОЙАСТМЫУПРЕДРАСПОЛОЖЕННЫХЛИЦ

Аллергены и профессиональные сенсибилизаторы рас­сматриваются как наиболее важные причины БА, с уче-

том того, что они могут первоначально сенсибилизиро­вать дыхательные пути, провоцировать начало БА и в дальнейшем могут поддерживать развитие заболева­ния, вызывая появление астматических приступов или длительное сохранение симптомов.

Контакт с аллергеном является важным фактором риска для развития атопической сенсибилизации к этому специфическому аллергену43-44, а контакты с ал­лергенами у сенсибилизированных людей являются фактором риска как для обострения БА, так и для пер-систенции ее симптомов45. Поэтому было сделано предположение, что воздействие аллергенов является причиной БА или по крайней мере способствует ее про­явлению или сохранению. Тем не менее, основным не­решенным вопросом является установление того, явля­ется ли воздействие аллергенов и профессиональных сенсибилизаторов действительным первопричинным фактором возникновения БА, или экспозиция аллерге­нов должна быть отнесена к триггерным воздействиям, обостряющим течение БА или способствующим персис-тенции симптомов у пациентов, уже страдающих БА46.

В целом ряде исследований выявляется корреляция между воздействием аллергенов и распространеннос­тью БА47"49, имеются документированные данные об улучшении БА после прекращения воздействия аллер­гена17'50. Однако никакие длительные исследования четко не подтвердили, что уровень воздействия аллер­генов в раннем детстве связан с риском возникновения БА в позднем возрасте46. В действительности даже ес­ли в раннем возрасте воздействие аллергенов связано с аллергической сенсибилизацией, многие факторы могут влиять на выраженность симптомов БА в после­дующие периоды жизни, и имеющая место экспозиция аллергенов является только одним таким фактором. Два последних исследования четко продемонстриро­вали, что воздействие аллергенов в раннем возрасте является в действительности фактором риска для раз­вития аллергической сенсибилизации, а не БА, под­тверждая, что аллергия и БА имеют разные пути и меха­низмы развития51'52. Некоторые перекрестные13 и про­спективные51 исследования продемонстрировали, что экспозиция некоторых аллергенов может оказывать выраженное отрицательное воздействие на течение БА, увеличивая симптомы болезни или усиливая ее эпизоды11.

Если предполагать, что уровень экспозиции аллер­генов (в частности, клещей домашней пыли) в раннем детском возрасте действительно является критичес­ким для развития сенсибилизации и БА53, то тогда у де­тей, родившихся в регионах, свободных от присутствия клеща (высокогорные районы), распространенность БА или свистящих хрипов должна быть ниже, чем у детей, выросших во влажных климатических зонах с высоким уровнем концентрации клещей. Однако два независи­мых исследования, проведенные в Альпах и Новой Мек­сике, не подтвердили документально значимого влияния свободной от клеща окружающей среды на распростра­ненность БА16'54. Возможно, на полученные результаты могут оказывать влияние другие аллергены (например,

аллергены животных или Alternaria), поскольку они обна­руживались как в зоне бедной, так и богатой присутстви­ем клещей55.

Необходимо критически подходить к оценке распро­страненности БА, вызванной повышенной чувствитель­ностью к аллергенам. Поскольку воздействие аллер­генов может вызывать обострение БА или длительное сохранение симптомов, в эпидемиологических иссле­дованиях существует вероятность завышенной оценки распространенности БА, даже если воздействие аллер­генов не влияет на заболеваемость БА. В действитель­ности аллергенспецифическая реакция, опосредован­ная IgE, может просто представлять один из нескольких механизмов, которые способствуют запуску процесса обострения БА или поддержания хронического воспа­ления дыхательных путей и симптомов БА (без обяза­тельного провоцирования новой БА), и не рассматри­ваться как обязательная причина новых случаев БА.

Наличие хотя бы некоторых форм профессиональ­ной БА или БА, вызванной воздействием окружающей среды только у предрасположенных к этому пациентов, свидетельствует, что некоторые вещества, в частности аллергены, к которым субъект сенсибилизирован, мо­гут вызывать развитие БА. Исследование, проведенное в Барселоне, где эпидемии обострений БА приходи­лись на дни, когда соевые бобы выгружались в специ­альные бункеры без фильтра, дополнило знания о том, что переносимые по воздуху аллергены могут вызывать значительные изменения в легких у сенсибилизирован­ных людей56. Тот факт, что люди, обратившиеся в кли­нику, страдали атопией и аллергией на пыль, дает осно­вание предполагать, что сенсибилизация может насту­пать даже при низких атмосферных концентрациях, если аллерген достаточно мощный57. Кроме того, факт, что большинство из тех, кто обратился в клинику, уже страдали БА, дает основание предположить, что основ­ной эффект воздействия сенсибилизирующего агента вызывает, скорее, обострение БА, чем возникновение новой БА, т.е. является триггером, а не причинным фак­тором развития нового случая.

В настоящее время точно не установлено, являются ли контакт с профессиональными аллергенами и вы­званная этим сенсибилизация действительными при­чинами профессиональной БА, или они должны рас­сматриваться как дополнительные триггеры болезни, факторы, вызывающие обострение БА. Большинство исследований профессиональной БА проведено на не­больших группах пациентов без точного контроля, и до­казательства причинно-следственной взаимосвязи между сенсибилизирующим агентом и развитием БА были основаны на результатах положительного бронхо-провокационного теста. БА может сохраняться даже после длительного исключения контакта с сенсибили­зирующим агентом у значительной части пациентов с профессиональной БА5859. Это наблюдение не проли­вает свет на причину профессиональной БА, но позво­ляет предположить, что либо БА и профессиональная сенсибилизация являются двумя независимыми явле­ниями, либо то, что, если БА вызывают профессиональ-

ные сенсибилизаторы, она может сохраняться даж при отсутствии причинного агента.

С другой стороны, существуют доказательства того что контакт с аллергенами и химическими соединения ми может действительно быть причиной болезни, по крайней мере, у некоторых пациентов, особенно ест сенсибилизирующий агент достаточно мощный. Исто рические примеры подтверждают развитие БА у боль шинства, если не у всех пациентов, подвергающиха ужалению пчел, воздействию солей платины и биологи ческих ферментов на рабочем месте60. В 5-летнем ис следовании с участием 277 рабочих, трудящихся hi новом толуин-диизоцианатном производстве, было вы явлено до 5% случаев вновь возникшей профессио-нальной БА61. В другом исследовании было отмечен появление новых случаев (частота составила 2,794) профессиональной БА (вызванной аллергенами живот­ных) вследствие сенсибилизации к аллергенам живот­ных у ранее здоровых сотрудников-ветеринаров62.

Аллергеныпомещений

К аллергенам помещений относят домашних клеще (клещей домашней пыли), аллергены животных, аллер гены тараканов и грибы. Сегодня количество домашни аллергенов возросло в развитых странах, где дома дя лучшего сохранения энергии стали изолироваться, га догреваться, охлаждаться и увлажняться, заполнятьа коврами. Эти изменения сделали дома идеальным ме стом для жилья не только домашних клещей, тарака нов, других насекомых, но и для размножения плесеи и бактерий63'64.

Домашний клещ. Несмотря на то что аллергены до машнего клеща находятся в частицах, которые слиш ком велики для того, чтобы проникать в дыхательны! пути, существуют доказательства, что домашние клещ являются наиболее распространенным бытовым ал лергеном, ассоциированным с БА во всем мире48'65'6*, Однако, как отмечалось выше, раннее воздействие а лергенов является фактором риска для развития ал лергической сенсибилизации, но не БА51'52.

Домашняя пыль состоит из многих органических! неорганических компонентов, включая волокна, cnopi плесени, пыльцевые зерна, насекомых и их фекали» перхоть млекопитающих, клещей и их фекалии. Аллер гены домашнего клеща присутствуют во всех частях те ла клеща67"69, секрете и продуктах жизнедеятельное!] и составляют основную часть аллергенов домашне! пыли. Основными видами домашнего клеща являюта клещи-пироглифиды Dermatophagoides pteronyssinu^ D. farinae, D. microceras и Euroglyphus mainei, котор обычно представляют 90% видов клеща домашней пи ли в районах с умеренным климатом70. Клещи находят| ся на слущенной коже человека и животных, на которо колонизируются микрогрибки, дрожжи и бактерии| Клещи могут быть обнаружены на полу и имеют обыкно вение заселять ковры, матрасы и мягкую мебель. Усло| виями роста являются температура от 22 до 26°С и от носительная влажность выше 55% (или абсолютна влажность менее 8 г/кг).

D. pteronyssinus является основным видом клеща, обитающего в климате с постоянной влажностью (Се­верная Европа, Бразилия и северо-западная часть Ти­хого океана). D. farinae лучше выживает в более сухом шмате и является наиболее распространенным ви­дом клеща в областях с длинными сухими зимами. Дру­гой важный вид домашнего клеща - Blomia tropicalis -обнаруживается в домах, расположенных в зонах тро­пического и субтропического климата, таких как Брази­лия и Флорида.

В дополнение к клещам-пироглифидам, в домашней пыли могут быть обнаружены другие виды клеща, вызы­вающие lgE-зависимый ответ, которые также могут быть обозначены как домашние клещи. К ним относят­ся складские клещи, которые обитают в местах хране­ния пищевых продуктов и сена и требуют для выжива­ния и развития обильной пищи и высокой влажности. Наиболее распространенными видами являются lyrophagus, Glycyphagus, Acarus, Lepidoglyphus, Corto-glyphus и Tarsonemus.

Аллергены домашнего клеща представлены цистеи-новыми протеазами (аллергены группы I: D. pteronyssi-ms, D. farinae I и D. microceras I), сериновыми протеа­зами (аллергены группы III) и амилазой (аллергены группы IV71). Эти аллергенные энзимы были обнаруже­ны в фекалиях клещей. Аллергены группы II локализу­ются преимущественно в теле клеща, меньше - в фека­лиях (D. pteronyssinus II, D. farinae II). В домашней пыли преобладают аллергены из групп I и III; обнаруживается лишь небольшое количество аллергенов группы II. Ин­тересно, что большинство важных аллергенов домаш­него клеща обладают протеолитической активностью, в связи с чем они могут иметь более легкий доступ к им-мунокомпетентным клеткам.

Концентрация аллергенов домашнего клеща выше 0,5 мкг D. pteronyssinus в 1 г пыли является значимым фактором риска для возникновения аллергии к домаш­нему клещу, но аналогичный исходный уровень для про­воцирования симптомов БА не установлен72"74.

Аллергены животных. Домашние теплокровные жи­вотные являются источниками аллергенов, находящих­ся в секретах (слюне), экскретах (например, моче) и слущенном эпителии.

Кошки. Аллергены кошек являются мощными сенси­билизаторами дыхательных путей. Основной аллерген -белок (Fel d1) - обнаружен на шкуре кошек, в секрете сальных желез и в моче, но не в слюне75. Этот аллерген благодаря маленьким размерам частиц (около 3-4 ми­крон в диаметре) легко переносится по воздуху и вызы­вает быстрое возникновение респираторных симпто­мов у людей, сенсибилизированных к кошкам, при по­падании в помещение, где содержатся кошки7276. Несмотря на то что контакт с кошачьим аллергеном мо­жет быть устранен ранее, чем у ребенка появится риск развития БА77, аллергены кошек могут быть значимыми факторами риска для обострений БА и обращений за экстренной помощью. Наибольшее количество кошачь­их аллергенов определяется в домах, где содержатся кошки, но и в частных домах без кошек, общественных

местах (клиники, кинотеатры и общественный транс­порт и т.п.) находится достаточное количество аллер­генных белков, способных вызвать клинические симп­томы у высокосенсибилизированных людей73'78. Одеж­да владельцев кошек является средством пассивного переноса Fel d1 в среду, где нет кошек79.

Собаки. Собаки продуцируют два важных аллерген­ных протеина - Can f 1 и Can f2. Характеристики аллер­генов собаки (размеры антигенпереносящих частиц, особенности распространения и т.д.) являются такими же, как и у кошек. Хотя между аллергенами кошек и со­бак имеется слабая перекрестная реактивность71, ал­лергическая сенсибилизация к собакам не так распро­странена, как сенсибилизация к другим млекопитаю­щим. Тем не менее, до 30% больных аллергией имеют положительные кожные тесты с экстрактами собак. Не­смотря на то что существуют многочисленные породы собак (более 100) и разнообразные аллергены собаки, что создает проблемы в рандомизации экстрактов, ос­новные аллергены собаки были выделены из собачьей шерсти и перхоти80.

Грызуны. Многие дети содержат грызунов в качестве домашних любимцев, кроме того существуют районы в черте города, где водятся дикие крысы и мыши. Аллер-генность антигенов грызунов широко известна по воз­действию на владельцев животных, у которых развива­ется сенсибилизация к протеинам мочи81.

Аллерген таракана. В некоторых районах и среди некоторых этнических групп сенсибилизация к аллер­генам тараканов может быть такой же распространен­ной, как сенсибилизация к аллергенам клещей домаш­ней пыли. Большинство видов тараканов обитают в тро­пическом климате, однако центральное отопление помещений сделало возможным их расселение за зо­ной естественного обитания. Наиболее распростра­ненными видами тараканов являются американский та­ракан (Periplaneta americana), немецкий таракан (Blatella germanica), азиатский таракан (В. orientalis), ав­стралийский таракан (P. australasiae) и коричневополо-сочный таракан (Supella supulledium). Аллергены не­мецкого и американского тараканов изучены, и их при­сутствие в домашней пыли может быть измерено с помощью методов с моноклональными антителами82.

Грибы. Плесневые и дрожжевые грибы могут играть роль бытовых аэроаллергенов. К ним относится, напри­мер, Alternaria, которая является фактором риска для БА в различных популяциях и связывается с риском смерти от БА в США8384. Темные, влажные и плохо про­ветриваемые помещения являются оптимальным мес­том для роста грибов в помещениях. Грибы хорошо растут внутри систем, используемых для охлаждения, обогрева и увлажнения, причем домашние увлажните­ли представляют особый риск для роста грибов внутри помещения и загрязнения воздуха. К сожалению, на данный момент не существует достоверных методов измерения концентрации грибов в воздухе помещений. Наиболее распространенными грибами в помещениях являются Penicillium, Aspergillus, Alternaria, Cladosporium и Candida85'86.

Внешниеаллергены

Наиболее распространенными внешними аллергена­ми, вызывающими БАу предрасположенных людей, яв­ляются пыльца и грибы.

Пыльца. Аллергены пыльцы, вызывающие БА, в ос­новном находятся в пыльце деревьев, трав и сорняков. Аллергены пыльцы находятся в частицах большого раз­мера, и не ясно, как они проникают в бронхиальное де­рево. Микрочастицы гранул крахмала высвобождаются из пыльцы, особенно после ливневого дождя, что, воз­можно, является причиной обострения БА, спровоци­рованного ПЫЛЬЦОЙ87'88.

Концентрация пыльцы в воздухе различается в зави­симости от месторасположения и атмосферных усло­вий, но в целом пыльца деревьев преобладает ранней весной, пыльца трав - поздней весной и летом и пыльца сорняков - в течение лета и осени. Клинические и аэро­биологические исследования показывают, что карты распространения пыльцы изменяются в результате воз­действия культурных факторов (например, использова­ние ввозимых из других регионов и стран растений в го­родских парках) и увеличения международного туриз­ма. Концентрация Lol p1 (основной аллерген райграса Lolium регеппе) свыше 10 мкг/г в домашней пыли приво­дит к эпидемиям, вызванным пыльцой обострений БА89, увеличению частоты и усугублению симптомов, возрас­танию гиперреактивности дыхательных путей и воспалению в стенке бронхиального дерева90.

Хотя имеются доказательства того, что воздействие пыльцы может быть триггером БА, фактором, вызываю­щим обострение, нет доказательств того, что сенсиби­лизация к пыльце увеличивает риск развития БА91.

Грибы. Плесневые и дрожжевые грибы могут играть роль аэроаллергенов (переносимых по воздуху вне по­мещений). Alternaria и Cladosporium (которые также яв­ляются и бытовыми аэроаллергенами внутри помеще­ний) являются единственными грибами, которые были установлены как факторы риска для БА. В зонах с уме­ренным климатом грибы являются сезонными аллерге­нами, причем некоторые виды распыляют споры в теп­лые, сухие дни, другие усиливают спорообразование в осенние дождливые ночи9293.

Профессиональныесенсибилизаторы

В литературе представлен развернутый перечень профессиональных сенсибилизирующих агентов94. В табл. 3-4 приводится их сокращенный вариант. Постоянно пополняемый список на сайте Asmanet (http://asnnanet.com) в настоящее время включает как минимум 361 профессиональное вещество, имеющее отношение к профессиональной БА.

Профессиональные сенсибилизаторы обычно клас­сифицируются в соответствии с молекулярным весом. Механизм действия сенсибилизаторов с низким моле­кулярным весом остается в большой степени неизвест­ным95. Высокомолекулярные вещества, вероятно, сен­сибилизируют людей и становятся причиной обостре­ния БА с использованием тех же механизмов, что и аллергены. Другим примером является острое воздей-

ствие раздражающих газов на рабочем месте или в ре­зультате несчастного случая, которое может индуциро вать длительно сохраняющуюся гиперреактивностьды хательных путей, называемую когда-то синдромом ре активной дисфункции дыхательных путей и известной теперь как БА, индуцированная ирритантами.

БА, индуцированная ирритантами, имеет значитель­ное число клинических и физиологических характеристик других форм БА96. Эти виды патологии являются сходны­ми, но не идентичными, и для индуцированной ирритан­тами БА характерно увеличение числа слизистых моно-нуклеарных клеток дыхательных путей и развитие суб­эпителиального фиброза, но не возрастание количества тучных клеток и эозинофилов, как при других формах97.

Табакокурение

Сжигание табака, являющееся наиболее распространен­ным источником бытовых ирритантов, приводит к появ­лению обширной и комплексной смеси газов, испарений и частиц. В табачном дыме идентифицируется более 4500 компонентов и составных частей, среди которых на­ходятся частицы, проникающие в респираторный тракт, полициклические гидрокарбоны, окись углерода, дву­окись углерода, оксид азота, окислы азота и акролеин.

Пассивное курение. Существует подтверждение то­го, что воздействие табачного дыма (т.е. пассивное ку­рение) увеличивает риск возникновения заболевания нижних отделов респираторного тракта в период внут риутробного развития - in utero98, в младенческом воз­расте99 и в детстве100'101. Табачный дым, исходящий от курильщика, имеет большее термическое и токсичес­кое воздействие, чем дым, вдыхаемый курящим чело­веком, и поэтому обладает более сильным раздражаю­щим влиянием на слизистую респираторного тракта. Курение матери во время беременности плюс курение членов семьи в доме после рождения ребенка увеличи вает риск развития у ребенка БА или свистящих хри повЮ2,юз Влияние пассивного курения на развитие БА у взрослых еще широко не исследовано, и имеющиеся данные весьма ограничены104.

Активное курение. Несмотря на то что курение может увеличивать риск развития профессиональной БА у ра бочих, подверженных действию некоторых профессио нальных сенсибилизаторов (например, кислых ангидри­дов)105, все еще существуют ограниченные подтвержде­ния того, что активное курение является фактором риска для развития БА. Однако активное курение связано с бо-j лее значительным снижением функции легких у людей, страдающих БА, усилением тяжести БА106 и слабым отве­том на лечение БА107. Это подтверждает концепцию, что) активное курение может усугублять тяжесть имеющею БА даже без того, чтобы способствовать развитию БА106.

Загрязнениевоздуха

Загрязнение воздуха определяется как аккумуляция раздражающих веществ в атмосфере до уровня, спо собного оказывать повреждающее действие на челове ка, животных или растений. К аэрополлютантам отно сятся ирританты, как вне; так и внутри помещений.

Таблица 3-4. Вещества, вызывающиеБАулицопределенныхпрофессий
Профессияилипрофессиональнаядеятельность	Вещества
	Белкиживотных
Лаборанты, работающие с животными, ветеринары	Перхоть животных и мочевые белки
Пищевое производство	Моллюски, яичные белки, ферменты поджелудочной железы, папайи, амилаза
Фермеры-скотоводы	Складские клещи
Птицеводы	Клещи птичников, частицы пера, помет
Амбарные работники	Складские клещи, аспергиллы, частицы сорных трав, пыльца
Научные работники	Насекомые
Производство рыбных продуктов	Рыбная крошка
Производство моющих средств	Ферменты Bacillus subtilis
Работники шелкового производства	Гусеницы и бабочки тутового шелкопряда
	Растительныебелки
Пекари	Растительные белки, мука, амилаза
Пищевое производство	Кофейная пыль, размягчитель мяса (папаин), чай
Фермеры	Соевая пыль
Грузчики	Зерновая пыль (плесень, насекомые, зерно)
Производство слабительных	Испагула, псилиум
Работники лесопилки, плотники	Древесная пыль (западный красный кедр, дуб, красное дерево, ливанский кедр, африканский кедр, восточный белый кедр)
Электропайка	Канифоль (сосновая смола)
Медсестры	Псилиум,латекс
	Неорганическиевещества
Рабочие очистительных заводов	Соли платины, ванадия
Тонкая сварка	Соли никеля
Алмазная обработка	Соли кобальта
Мануфактурное производство	Фторид алюминия
Косметологи	Персульфат
Сварка	Испарения нержавеющей стали, соли хрома
	Органическиевещества
Мануфактурное производство	Антибиотики, метилдопа, сальбутамол, циметидин, пиперазин
Медицинские работники	Дезинфекционные вещества (сульфатиазол, хлорамин, формальдегид, глютаралдегид)
Анестезиология	Энфлюран
Птичники	Апролиум
Красильщики меха	Парафенилдиамид
Обработка резины	Формальдегид, этилендиамид, фтальк-ангидрид
Производство пластмасс	Толуиновый диизоцианат, гексаметил-диизоцианат, дефинилизоцианат, фтальк-ангидрид, триэтилентетрамин, ангидрид триметила, гексаметилтетрамин
Окраска автомобилей	Диметилэтаноламин
Литейщики	Продукты горения фурановой обшивки

Внешние поллютанты. Существует два основных ти­па загрязнения воздуха: индустриальный смог (ком­плекс частиц двуокиси серы) и фотохимический смог (озон и окислы азота). Они могут присутствовать одно­временно в определенном месте. Уровни аэрополлю-тантов зависят от состояния погоды и местных геогра­фических условий. Проводилось несколько исследова­ний аэрополлютантов как веществ, воздействующих на БА108, в основном в экспериментах с экспозицией в контролируемых камерах. Однако вследствие большо­го количества переменных эпидемиологические иссле­дования, в которых были попытки провести связь меж­ду увеличением случаев БА и загрязнением окружаю­щей среды, не позволяют сделать окончательные

выводы. Некоторые исследования продемонстрирова­ли значительную связь аэрополлютантов, таких как озон, окислы азота, кислые аэрозоли и частицы, с симптомами и обострениями БА. Возможно, что хрони­ческое воздействие аэрополлютантов может предрас­полагать к более сложным и осложненным формам ре­спираторных заболеваний.

Внешние поллютанты, такие как двуокись серы, озон и окислы азота, в концентрациях, которые отмеча­ются в сильно загрязненных городах, могут вызывать бронхоконстрикцию, транзиторное повышение гипер­реактивности бронхиального дерева и влиять на аллер­гический ответ. Следовательно, теоретически поллю­танты могут иметь отношение к развитию БА. Однако

несмотря на то, что БА более часто встречается в инду­стриальных странах, существует немного сколько-ни­будь достоверных доказательств того, что аэрополлю-танты напрямую связаны с увеличением распростра­ненности БА в этих странах44.

Роль аэрополлютантов в развитии БА и аллергии изучалась путем сравнения распространенности рес­пираторных заболеваний у школьников, живущих в двух городах Германии: в восточной части - городе Лейпци­ге, с сильной индустриальной загрязненностью, и в за­падной части - городе Мюнхене, с интенсивным авто­мобильным движением. БА и аллергия были значитель­но больше распространены в Мюнхене, в то время как в Лейпциге были более распространены бронхиты109. Эти различия были связаны наряду с прочими фактора­ми с типом аэрополлютантов: в Мюнхене преобладали выбросы в атмосферу продуктов сгорания (двуокись азота и вдыхаемые пылевые частицы), в то время как в Лейпциге в аэрополлютантах содержалась высокая концентрация двуокиси серы из угля с высоким содер­жанием серы, сжигаемого для обогрева и выработки энергии. Последующие исследования24 продемонстри­ровали, что уровень распространенности пыльцевой аллергии среди школьников Лейпцига возрос с 2-3% в 1991 -1992 годах до 5,1 % в 1995-1996 годах (т.е. спустя 6-7 лет после воссоединения Германии), в то время как распространенность всех lgE-опосредованных сенси­билизации возросла с 19,3% в 1991-1992 годах до 26,7% в 1995-1996 годах. Следовательно, разница в распространенности аллергических расстройств, ра­нее наблюдаемая между Восточной и Западной Герма­нией, постепенно снижается, так как выброс в атмо­сферу продуктов горения автомобильных выхлопных газов и других аэрополлютантов в бывшей Восточной Германии возрастает.

Воздействие интенсивного автомобильного движе­ния, особенно выхлопов дизельного топлива, может вы­зывать обострение предсуществующих аллергических состояний, но не обязательно приводить к развитию но­вых случаев БА или атопии110. Было выявлено, что части­цы дизельного топлива абсорбируют аллергены пыльцы трав на своей поверхности и могут поэтому действовать как потенциальные переносчики аллергенов пыльцы в легкие111~113. В этом случае как доза аллергена, так и ан­тигенная активность пыльцевого аллергена могут быть усилены поллютантами автомобильного выхлопа114.

Поллютанты помещений. Загрязнения и изменения воздушной среды в помещениях отличаются от таковых вне помещений. Современная технология конструкций, возможно, еще более усиливает внутреннее загрязне­ние воздуха, снижая оборот воздуха внутри помещения. Увеличение аэрополлютантов внутри помещений может быть дополнено увеличением числа антигенов (особен­но находящихся в фекалиях домашнего клеща) в ре­зультате изменений домашней обстановки и типа отоп­ления и покрытий. Поскольку маленькие дети проводят большую часть времени в помещении и поскольку жите­ли развитых стран также проводят в помещении 90-95% времени, загрязнение воздуха в помещениях играет

важную роль. Однако жилищные условия и атмосферав каждом помещении являются единственными в своем роде, и качество воздуха может значительно варьиро­вать от жилища к жилищу и даже от комнаты к комнате. Основными поллютантами в помещениях являются оксид азота, окислы азота, окись углерода, двуокись углерода, формальдегид и биологические вещества, такие как эндотоксин115. Источниками аэрополлютан­тов внутри помещения являются:

приготовление пищи с использованием природногогаза или жидкого пропана, при котором выделяете»окись углерода, двуокись углерода, двуокись серы,оксид азота и другие окислы азота;

приготовление пищи с использованием такого топ­лива, как дрова, керосин или уголь, которые выделя­ют при сжигании окись углерода, оксид азота идругие окислы азота и двуокись серы, а также твер­дые частицы, которые могут быть ингалированы;

использование приборов и каминов для обогрева сприменением газа, дерева, угля и керосина, присжигании которых выделяются окись углерода, дву­окись углерода, оксид азота и другие окислы азота,ингалируемые частицы и копоть116;

строительство и отделка с использованием пенис­тых материалов, клея, обожженных досок, прессо­ванных досок, клееной фанеры, гранулированныхдосок, ковровых покрытий и тканей, которые содер­жат летучее органическое вещество формальдегид,а также использование красок или других материа­лов, из которых высвобождаются изоцианаты.Некоторые данные говорят о том, что поллютанты

внутри помещений могут иметь отношение к развитию БА, однако для доказательств этого необходимо прове­дение дальнейших исследований. Среди проблем, свя­занных с аэрополлютантами внутри помещений, необ­ходимо отметить раздражение слизистой носа, респи­раторные инфекции и бронхиты, а также рак легких как результат воздействия вдыхаемых частиц; окислы азота вызывают раздражение носа, нарушают функцию лег­ких и повышают частоту инфекций у детей, формальде­гид вызывает одышку и появление симптомов БА117.

Респираторныеинфекции

Респираторные инфекции имеют сложную взаимосвязь с БА. Респираторные инфекции, перенесенные в ран­нем периоде жизни, могут приводить как к возраста­нию, так и к снижению риска развития новых случаев БА; респираторные инфекции в любом периоде жизни могут влиять на обострение БА.

Эпидемиологические данные подтверждают, что ос­трые респираторные вирусные инфекции вызывают обострения БА как у взрослых, так и у детей118119. Ос­новные типы респираторных вирусов и состояния, с ко­торыми они связаны, перечислены в табл. 3-5118. Каж­дый респираторный вирус способен вызывать почти все респираторные состояния в зависимости от места внедрения, дозы инфицирующего агента и степени внутренней предрасположенности118. Наиболее рас­пространенным респираторным вирусом у младенцев

является респираторно-синцитиалыный вирус (РСВ), который вызывает приблизительно 50% всех заболева­ний, сопровождающихся хрипами, и 80% случаев брон-хиолитов в этой возрастной группе118. Вирус парагрип­па также является важной причиной бронхиолитов и крупа у младенцев, в то время как распространенные вирусы простуды, такие как риновирусы, являются ос­новными триггерами обострений у более старших де­тей и взрослых, страдающих БА120.

Бактериальные инфекции, особенно Chlamydia pneumoniae, у младенцев предположительно играют важную роль в развитии БА в более позднем периоде их жизни, хотя получены доказательства о наличии связи между хронической бактериальной инфекцией дыха­тельных путей и тяжестью БА и между бактериальными инфекциями и обострениями БА120"122. В некоторых ис­следованиях была показана связь между вирусными ре­спираторными инфекциями (особенно РСВ-бронхиоли-тами в раннем периоде жизни) и последующим разви­тием БА или развитием нарушения функции легких, включая гиперреактивность дыхательных путей в более поздний период123'124. В одном исследовании было подтверждено, что РСВ-бронхиолиты являются наибо­лее важным фактором риска для развития свистящих хрипов, БАи атопической сенсибилизации у детей до 7-летнего возраста125. В другом исследовании было до­статочно четко продемонстрировано, что не только ин­фекции РСВ, но также и другие тяжелые респираторные вирусные инфекции в первые три года жизни связаны с возрастанием риска возникновения хрипов в детстве до 13-летнего возраста119. Это усиливает доказательства того, что дети с РСВ-бронхиолитами имеют нарушения иммунной реакции со снижением иммунного ответа 1 типа и повышением иммунного ответа 2 типа, что, та­ким образом, приводит к риску развития у них аллерги­ческой сенсибилизации и развития тяжелых инфекций респираторного тракта (вследствие нарушений антиви­русного иммунитета) в ранние годы жизни. Такие дети также попадают в группу риска развития заболеваний, сопровождающихся свистящими хрипами, и БА в более поздние периоды жизни при повторных воздействиях аллергенов и вирусных инфекций.

Таким образом, существует четкая взаимосвязь между тяжелыми вирусными респираторными инфек­циями в раннем возрасте и развитием БА в детстве. Су­ществуют также доказательства того, что эта связь опо-

средована общим предыдущим дисбалансом иммуни­тета в сторону преобладания иммунного ответа 2 типа. Однако до сих пор точно не выяснено, могут ли вирус­ные инфекции в раннем детстве непосредственно вме­шиваться в эволюцию иммунной системы и, таким об­разом, модифицировать риск последующего развития аллергии и БА119.

В отличие от вышеизложенного, большое эпидемио­логическое исследование, завершенное в Германии126 в последнее время, четко продемонстрировало протек-тивный эффект повторяющихся инфекций верхних от­делов респираторного тракта в первый год жизни на риск последующего развития атопии и БА, даже у де­тей, имеющих атопию в семейном анамнезе.

Сходные данные, полученные в США (Туксон, Аризо­на), также продемонстрировали, что обстоятельства, связанные с увеличением числа респираторных инфек­ций в ранний период жизни (у детей, имеющих больше братьев и сестер и посещавших детские дошкольные учреждения), также защищают от развития БА127. Эти данные находятся в соответствии с гигиенической ги­потезой (см. ниже), но представляются противореча­щими сведениям о наличии положительной связи меж­ду респираторными инфекциями и БА, которая обсуж­далась выше. Это несомненное противоречие может быть разрешено через понимание того, что индивиду­альные тяжелые инфекции в раннем возрасте (такие как РСВ-бронхиолиты) являются маркерами нарушен­ного иммунного ответа 1 типа и, таким образом, связа­ны с увеличенным риском развития БА в последующем периоде жизни. В отличие от сказанного, при возраста­нии абсолютного количества инфекционных заболева­ний (таких как частые насморки121 или простые недо­могания, сопровождающиеся необходимостью кратко­го домашнего ухода128) оказывается, что у таких детей иммунный ответ происходит по 1 типу как результат воздействия факторов окружающей среды, вследствие чего БА у них развивается реже.

Возможная связь между микобактериальными ин­фекциями и снижением риска аллергии прослежива­лась в проведенном в Японии исследовании с участием 867 детей, которым были выполнены рутинные туберку­линовые тесты перед Mycobacterium bovis БЦЖ вакци­нацией в возрасте от 6 до 12 лет. Обратная связь наблю­далась между замедленной гиперчувствительностью к туберкулину в возрасте 12 лет и общим и аллергенспе-

Таблица 3-5. Респираторныевирусыивызванныеимиреспираторныесостояния118
Типвируса	Серотип	Обычнаяпростуда	ОбострениеБА	Пневмония	Бронхит	Бронхиолит
Риновирус	1-100 (+)	+++	+++		+	+
Коронавирус	229Е, ОС43	++	++	-		-
Грипп	А, В, С	+	+	++	+
Парагрипп	1,2,3,4	+	+		++ Ларинготрахеобронхит	+
Респираторно-синцитиальный вирус	А, В	+	+	+	+	+++
Аденовирус	1-43	+	+	++	+	+

цифичным уровнями IgE в сыворотке в этом же возрас­те129. Авторы расценивали эти данные как подтвержде­ние того, что предыдущая инфекция микобактериями туберкулеза или другими микобактериями может защи­тить от развития аллергии. Однако те же данные просто могут говорить о том, что пациенты с атопией/БА могут иметь менее выраженную реакцию на туберкулин. Про­тиворечивые данные были отмечены относительно вза­имосвязи между вакцинацией БЦЖ и развитием атопии или БА130. Роль других вакцинаций, включая корь и кок­люш131, была подвергнута сомнению.

Гигиеническая гипотеза. Улучшение гигиенических условий и снижение рециркуляции общих инфекций тесно связано с возросшей распространенностью ато­пии и атопических заболеваний в странах Запада132.

Респираторная аллергия с меньшей частотой встре­чается среди людей, постоянно контактирующих с мик­робами, передающимися орально-фекальным путем или загрязняющими пищевые продукты. Гигиена, за­падный стиль жизни и полустерильная диета могут спо­собствовать атопии за счет влияния на общую модель взаимоотношений симбионтов (комменсалов) и пато­генной микрофлоры, что стимулирует лимфоидные ткани, ассоциированные с кишечником, способствуя появлению эпидемий аллергической астмы и ринитов в развитых странах132. Наиболее последовательное под­тверждение обратной связи между инфекцией и аллер­гией было получено при исследовании гепатита А133.

Другим фактором, способствующим защите от раз­вития атопии и БА, является проживание ребенка на ферме134. Условия проживания этих семей по многим показателям отличаются от других семей: большой численный состав семьи, больший контакт с домашни­ми животными, частый обогрев дровами и углем, более низкая распространенность курения среди матерей, более высокая влажность и различные привычки пита­ния. Ни один из этих факторов, тем не менее, не объяс­няет значительную обратную связь между атопией и проживанием детей на ферме. Скорее наоборот, кон­такт с домашним скотом и птицей принимается во вни­мание как объяснение взаимосвязи между фермер­ским образом жизни и снижением распространенности атопии135.

Распространенность атопии меньше среди детей из антропософских семей, чем детей из других семей. (Ан­тропософия - религия XX столетия, выросшая из теосо­фии.) Это дает основание полагать, что некоторые фак­торы, связанные с образом жизни антропософов (т.е. ограничением использования антибиотиков, малым ко­личеством вакцинаций и диетой, содержащей живые лактобактерии), могут снизить риск атопии у детей136.

Паразитарныеинфекции

Результаты исследований, в которых проводился под­счет яиц паразитов, дают основание полагать, что боль­ные БА гораздо реже являются носителями паразитов, чем обычные люди. Аналогично среди африканских де­тей, страдающих шистосомозом, наблюдается меньшая распространенность атопии, чем среди детей, не стра-

дающих этой инфекцией137. Несмотря на то что эпиде­миологические исследования показывают, что БА менее распространена в зонах эндемического паразитарного поражения кишечника, индивидуальные контролируе­мые исследования не выявили ни указанной связи, ни увеличения случаев паразитарной инвазии у пациентов с БА138. В целом существующие данные не отрицают, не подтверждают теории, что паразитарные инфекции мо­гут предупреждать БА или, наоборот, вызывать ее128.

Социально-экономическийстатус

Другой объяснимой сточки зрения гигиенической гипо­тезы особенностью эпидемиологии аллергии является социально-экономический градиент, т.е. более высокий уровень распространенности БА и атопических заболе­ваний среди детей в развитых странах по сравнению с развивающимися, и большая распространенность за­болевания среди обеспеченного населения в развиваю­щихся странах139. Социально-экономический статус се­мей, скорее, следует рассматривать как суррогатный параметр, характеризующий стиль жизни, чем относить его к факторам риска в чистом виде (per se). Эти харак­теристики образа жизни могут включать привычки пита­ния, число членов семьи, доступность медицинского обслуживания, пассивное курение, воздействие аллер­генов или другие, пока неизвестные факторы44.

Количественныйсоставсемьи

Исследования продемонстрировали обратную взаимо­связь между БА и числом членов семьи: среди детей, не имеющих братьев и сестер или имеющих одного брата или сестру, распространенность БА выше, чем среди детей, имеющих несколько братьев или сестер140'141. Многие авторы показали, что наличие нескольких бра­тьев или сестер также обратно пропорционально рас­пространенности ингаляционной аллергии142, пыльце­вой аллергии143 и БА, что дает основание предпола­гать, что контакт младших детей со старшими детьми в доме защищает от развития БА и частых свистящих хрипов в дальнейшем

Диетаилекарства

В Кокрановском обзоре было сделано заключение, что диета во время беременности вряд ли снижает риск рождения ребенка с атопией. Более того, такая диета может оказывать нежелательное влияние на мать и/или плод144. Данные о протективной роли грудного вскарм­ливания в развитии БА противоречивы.

Хотя связь между пищевой сенсибилизацией и раз­витием БА точно не выяснена, существуют определен­ные доказательства того, что пищевая аллергия в мла­денческом возрасте приводит к развитию БА. У детей с пищевыми энтеропатиями и колитами в дальнейшем отмечается более высокий уровень развития БА, что, скорее, указывает на предрасположенность к развитию аллергии, чем свидетельствует о том, что пища дейст­вительно вызывает БА.

Ввиду того что со3"полинасЬ|Щенные жирные кислоты обладают противовоспалительным действием in vitro,

было проведено несколько исследований для опреде­ления того, связана ли рыбная диета со снижением рас­пространенности БА145'146. Однако в Кокрановском обзоре147 указывается, что нет достаточных оснований для того, чтобы рекомендовать людям, страдающим БА, изменить свою диету путем большего употребления ры­бы или включения в рацион рыбьего жира с целью до­стижения лучшего контроля над симптомами БА. В рав­ной степени не получено доказательств обратного.

Употребление в пищу фруктов, богатых витами­ном С, даже в небольших количествах, может умень­шать эпизоды обструкции у детей, особенно при нали­чии предрасположенности147'148. Тяжесть БА, но не ее развитие, может быть связана с увеличением потреб­ления соли, но только у мужчин149.

Широко распространено мнение, что аллергические реакции на пищу или лекарственные препараты могут вызывать БА, и в частности, что аспирин и другие нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) могут быть важными факторами в возникнове­нии БА у взрослых. В то время как существуют доста­точные основания полагать, что прием НПВП может вы­зывать обострения БА у значительной части больных, уже страдающих БА, нет убедительных подтверждений того, что эти препараты могут действительно вызывать развитие БА150'151.

Ожирение

Несмотря на определенные трудности в поиске корре­ляции между двумя распространенными расстройст­вами, некоторая зависимость между повышенным ин­дексом массы тела и увеличенным риском развития БА существует152"154. Кроме того, имеются предположе­ния, что снижение веса улучшает функцию легких (осо­бенно колебания ПСВ)155, симптомов, заболеваемости и состояния здоровья156 у тучных пациентов с БА, что дает основание полагать, что ожирение может способ­ствовать ухудшению респираторных симптомов и каче­ства жизни пациентов с БА.

ФАКТОРЫ, КОТОРЫЕВЫЗЫВАЮТ ОБОСТРЕНИЕБРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫИ/ИЛИСПОСОБСТВУЮТ ПЕРСИСТЕНЦИИСИМПТОМОВ

Триггеры - это факторы риска, которые вызывают обо­стрение БА путем стимуляции воспаления и провоци­рования острого бронхоспазма или того и другого. У каждого индивидуума в каждое конкретное время триггерами могут быть разные факторы. Они включают длительное воздействие причинных факторов (аллер­гены или профессиональные агенты), к которым уже сенсибилизированы дыхательные пути пациента с БА.

К триггерам относят также воздействие физической нагрузки, холодного воздуха, раздражающих газов, из­менения погоды и чрезмерные эмоциональные нагруз-

ки. Они не могут привести к началу БА, однако они ве­дут к обострению БА при своем воздействии. Для выяв­ления каждого индивидуального триггера требуется тщательное изучение анамнеза заболевания.

В этом разделе вкратце рассматриваются аллерге­ны, аэрополлютанты, респираторные инфекции, физи­ческая нагрузка и гипервентиляция, погодные измене­ния, двуокись серы, пища, пищевые добавки и лекарст­ва, чрезмерные эмоциональные нагрузки как триггеры БА. Коротко изложены другие факторы, которые могут вызвать обострения БА, в том числе риниты, синуситы, полипоз, гастроэзофагеальный рефлюкс, менструация и беременность.

Аллергены

У сенсибилизированного пациента как внешние аллер­гены, так и аллергены помещений могут вызывать обо­стрение БА. Исследования, проведенные в последнее время, продемонстрировали, что очень малые количе­ства аллергенов способны вызывать обострения БА и значительные изменения в легких сенсибилизирован­ных людей157. Механизмы, с помощью которых после­дующий контакт с аллергеном способен вызывать обо­стрение БА и поддерживать хроническое воспаление дыхательных путей при БА, описаны в главе, посвящен­ной механизмам БА.

Загрязнениевоздуха

Дети с БА, имеющие курящих матерей, требуют более активного медикаментозного лечения и более часто по­ступают в клиники по экстренным показаниям158159. Обострения БА могут вызывать другие ирританты, такие как древесный дым, домашние аэрозоли, испаряющие­ся органические вещества (например, полироли или масло для приготовления пищи) и аэрополлютанты.

При усилении застоя воздуха могут накапливаться продукты неполного сгорания, в том числе окись уг­лерода и различные частицы органических и неоргани­ческих углеводородов, что сильно влияет на обостре­ния БА160.

Важным фактором, который может играть роль триг­гера, являются выхлопные газы автомобильного транс­порта, особенно на дизельном топливе, которые могут обострять аллергическую патологию. До конца не выяс­нена роль дизельного топлива в развитии новых случаев атопии или БА161. Наконец, ответ дыхательных путей на воздействие аллергенов может усиливаться одновре­менным воздействием нескольких аэрополлютантов за счет включения потенцирующих механизмов44'162.

Респираторныеинфекции

В противоположность слабой доказанности патогене­тической роли вирусной инфекции в развитии БА, точно установлено, что эта инфекция может приводить к обострению заболевания163. К этому имеют отношение респираторно-синцитиальный вирус, риновирус164 и вирус гриппа123, а риновирус влечет за собой основную часть обострений БА у детей165. Также важна роль ин­фекций в качестве триггеров БАу взрослых163.

Респираторные вирусы могут вызывать обострение БА с помощью разных механизмов. Вирусные инфек­ции могут вызывать повреждение эпителия и провоци­ровать воспаление бронхиального дерева, и то и дру­гое может приводить к возникновению симптомов БА. Другим механизмом является выработка вирус-специ­фичных lgE-антител, которые идентифицированы для респираторно-синцитиального вируса и вируса пара­гриппа, причем эти вирусы могут вызывать выработку и высвобождение медиаторов аллергии из клеток легких человека166. Кроме того, показано, что по крайней ме­ре один вирус может потенцировать аллергический от­вет на аллерген путем усиления высвобождения воспа­лительных медиаторов и стимуляции каскада воспали­тельных реакций, характерных для БА167.

Физическаянагрузкаигипервентиляция

Физическая нагрузка является, вероятно, самым рас­пространенным триггером непродолжительных эпизо­дов появления симптомов БА. Она вызывает бронхи­альную обструкцию у большинства детей и молодых людей, страдающих БА168. Механизмы обструкции, вы­званной физической нагрузкой, преимущественно свя­заны с изменениями слизистой дыхательных путей, с сопутствующей гипервентиляцией, которая приводит к охлаждению или перегреванию бронхиального дерева, или с изменениями осмолярности жидкости, находя­щейся на слизистой респираторного тракта. Физичес­кая нагрузка является специфическим стимулом для людей с БА, так как она редко приводит к обструкции у людей, не страдающих БА, даже при наличии других за­болеваний дыхательных путей, таких как хронические бронхиты, муковисцидоз или бронхоэктазия169. Гипер­вентиляция в сочетании с вдыханием холодного, сухого или даже горячего воздуха вызывает обострение БА с помощью неизвестных механизмов. Подобно физичес­кой нагрузке, гипервентиляция также является специ­фическим триггером для пациентов с БА170'171.

Измененияпогоды

Нежелательные погодные условия, такие как низкие температуры, высокая влажность и эпизоды загряз­нения атмосферы вследствие погодных условий, свя­заны с обострениями БА, но эти факторы не подверга­лись систематическому и глубокому изучению172'173. Эпидемии обострений БА, связанные с грозами, могут быть обусловлены возрастанием концентрации аллер­генных частиц. При грозовых ударах в воздух поднима­ются с почвы пыльца и частицы пыли, в результате чего повышается их концентрация невысоко от поверхности земли174.

Двуокисьсеры

Двуокись серы может являться триггером БА, вызывая дозозависимую обструкцию дыхательных путей у паци­ентов с БА, в то время как этот раздражающий агент не влияет, даже в высоких концентрациях, на дыхательные пути здоровых людей175. Бронхиальная обструкция мо­жет появляться при минимальной концентрации дву-

окиси серы 1 ррт, т.е. уровне, легко определяемом на рабочем месте или где бы то ни было176'177.

Пища, пищевыедобавки, лекарства

Широко распространено мнение, что аллергические реакции на пищу являются распространенными тригге­рами БА, хотя трудно найти этому документальные под­тверждения. Некоторые пищевые субстанции, включая салицилаты, пищевые консерванты, натриевый глюта-мат и некоторые пищевые красители, могут вызывать появление симптомов БА у некоторых пациентов. Кон­серванты в некоторых напитках (включая вино и пиво)и пищевых продуктах содержат метабисульфит, из кото­рого может высвобождаться достаточное количество двуокиси серы для того, чтобы спровоцировать бронхо-констрикцию178.

Примерно у 4-28% (в зависимости от методологии исследования) взрослых с БА (особенно у имеющих на­зальные полипы и синуситы) и, редко, у детей с БА обострение БА может вызываться НПВП. У большинст­ва этих пациентов симптомы БА впервые появляются на третьем-четвертом десятилетии жизни, но до сих пор не ясно, у какого количества из этих пациентов БА су­ществовала ранее, а не возникла вновь. Следователь­но, необходимо установить, являются ли аспирин и по­добные препараты причиной появления БА или, что бо­лее вероятно, просто выступают в роли триггера БА, хотя и за счет высокоспецифичных механизмов. Од­нажды возникшая непереносимость НПВП сохраняется на протяжении всей жизни150-151.

(3-блокаторы могут провоцировать бронхоспазм у па­циентов с БА вследствие блокады (3-рецепторов, кото­рые становятся нечувствительными к эндогенным кате-холаминам179. У некоторых пациентов вдыхание герои­на послужило триггером развития астматического статуса180. Лекарственные препараты или вещества, которые могут индуцировать бронхоспазм, перечисле­ны в табл. 3-6.

Чрезмерныеэмоциональныенагрузки

Эмоциональный стресс может быть пусковым факто­ром в развитии обострений БА, так как экстремальные проявления смеха, плача, ярости или страха могут при­вести к гипервентиляции и гипокапнии, что может вы­звать сужение бронхиального дерева181182. Приступы: паники, которые редко, но бывают у людей, страдаю­щих БА, приводят к такому же эффекту183'184. Тем не менее, необходимо отметить, что БА не является пси-i хосоматическим заболеванием.

Другиефакторы, которыемогутпривести кобострениюбронхиальнойастмы

Ринит, синусит и полипоз также часто связаны с нали-j чием БА; лечение этих состояний часто приводит к| улучшению течения БА185. Например, существуют не­прямые доказательства того, что, возможно, бактери­альный синусит имеет значение для течения БА, по-1 скольку антибактериальная терапия данной патологии,! как показано, уменьшает тяжесть БА185. Однако синусит!

Таблица 3-6. Лекарстваиливещества, вызывающиебронхоспазм Аспирин J-блокаторы Кокаин Рентгеноконтрастные вещества Дипиридамол Героин Гидрокортизон IL-2 Аэрозоли беклометазон пентамидин пропелленты Нитрофурантоин (острый бронхоспазм) НПВП Пропафенон Протамин Винбластин/митомицин

и БА могут просто сосуществовать. Не считая синусита, имеется мало доказательств того, что бактериальная инфекция может вызывать обострение БА. Гастроэзо-фагеальный рефлюкс может вызывать обострение БА, особенно у детей, и течение БА иногда улучшается при коррекции рефлюкса186'187. Многие женщины жалуются на ухудшение течения БА перед менструацией, и эти предменструальные обострения доказаны188. Течение БА может также улучшаться, ухудшаться или оставаться неизменным во время беременности189.

ГЛАВА 4 МЕХАНИЗМЫРАЗВИТИЯБРОНХИАЛЬНОЙАСТМЫ

КЛЮЧЕВЫЕПОЛОЖЕНИЯ

Бронхиальная астма (БА) - хроническое воспа­лительное заболевание респираторного трак­та, протекающее с рецидивирующими обостре­ниями.

Хроническое воспаление дыхательных путей не­изменно связано с повреждением и восстанов­лением бронхиального эпителия, что приводитк структурным и функциональным изменениям,известным как ремоделирование дыхательныхпутей.

В основе рецидивирующих обострений БА ле­жат воспаление бронхов, их ремоделирование инарушенный нейрогенный контроль.

Основным функциональным нарушением приБА является развитие выраженной обструкциибронхов.

Обструкция бронхов обусловлена нарушениемтонуса гладкой мускулатуры, а также отекомбронхиальной стенки, эластичностью паренхи­мы и секрецией слизи в просвет бронхов.

Обострение БА связано с усилением воспале­ния дыхательных путей и у чувствительных лицможет быть индуцировано респираторной ин­фекцией, воздействием аллергенов или про­фессиональных сенсибилизирующих факторов.

Дыхательная недостаточность при БА развива­ется вследствие бронхиальной обструкции, на­рушения вентиляционно-перфузионных соотно­шений и истощения дыхательной мускулатуры.

ВВЕДЕНИЕ

Современная концепция определяет патогенез БА как специфический воспалительный процесс в бронхи­альной стенке, приводящий к развитию обструкции и усилению гиперреактивности бронхов, что вызывает повышенную предрасположенность бронхов к сужению в ответ на воздействие различных триггеров (рис. 1-9 и 4-1). Для воспаления дыхательных путей при БА ха­рактерно увеличение в слизистой оболочке и просвете бронхиального дерева количества активированных

эозинофилов, тучных клеток, макрофагов и Т-лимфо-цитов. Признаки воспаления бронхов сохраняются да­же в бессимптомный период заболевания, а их выра­женность коррелирует с характеризующими тяжесть заболевания клиническими симптомами1'2. Параллель­но с хроническим воспалительным процессом повреж­дение эпителия бронхов стимулирует процесс восста­новления, что приводит к структурным и функциональ­ным изменениям, называемым ремоделированием дыхательных путей3. Характерные для БА рецидивиру­ющие обострения симптомов и обратимой обструкции представляют собой острую воспалительную реакцию, развивающуюся в структурно и функционально изме­ненных бронхах.

ВОСПАЛЕНИЕДЫХАТЕЛЬНЫХПУТЕЙ ПРИБРОНХИАЛЬНОЙАСТМЕ

Воспаление дыхательных путей является чрезвычайно сложным по происхождению, регуляторным процессам и исходам. Механизм воспаления представляет собой каскад процессов с участием большого разнообразия клеток, факторов и медиаторов, взаимодействие кото-

рых и формирует характерный для БА воспалительный процесс и вызванное им ремоделирование бронхов.

Иммунологическиемеханизмы воспалениядыхательныхпутей

Иммунная система осуществляет свои функции через антитело-опосредованные (гуморальный иммунитет) и клеточно-опосредованные (клеточный иммунитет) ре­акции4. При гуморальных реакциях образующиеся из В-лимфоцитов плазматические клетки вырабатывают и секретируют специфические антитела, в то время как в реакции клеточного иммунитета вовлечены Т-лимфо-циты. Кроме этого Т-клетки контролируют функции В-лимфоцитов и также участвуют в воспалительных ре­акциях, реализуя цитотоксическую активность (CD8+ «убийцы» Т-клеток) и вырабатывая цитокины.

В большинстве случаев, особенно у детей и моло­дых людей, развитие БА связано с lgE-опосредованны-ми (атопическими) механизмами5. На уровне популя­ции участие атопических механизмов доказано у 40% больных БА - как детей, так и взрослых6. Созданный в последние годы препарат, содержащий не обладающие анафилактогенными свойствами моноклональные ан-ти-1дЕ-антитела (Е-25), значительно ослабляет как ран­нюю, так и отсроченную реакцию бронхов на специфи­ческий аллерген, снижает гиперреактивность дыха­тельных путей и проникновение эозинофилов в просвет дыхательных путей. В клинических исследованиях по­казана эффективность этого препарата в улучшении контроля симптомов БА. Эти результаты также под­тверждают центральную роль IgE у больных БА7'8.

На основе профиля выработки цитокинов охаракте­ризовано две различные субпопуляции Т-хелпера (Th), относящиеся к CD4+ лимфоцитам9"11. Обе субпопуля­ции Т-лимфоцитов вырабатывают IL-3 и GM-CSF, одна­ко ТМ-хелперы вырабатывает предпочтительно IL-2, стимулирующий пролиферацию Т-лимфоцитов, а также интерферон-у (IFN-y), ингибирующий активацию В-лимфоцитов и синтез IgE), и фактор р1 некроза опухо­ли (TNF-p)9~11 (см. рис. 4-1). Тп2-хелперы, активно во­влеченные в патогенез БА, вырабатывают цитокины IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 и IL-16. Тп2-цитокины ответствен­ны за развитие классической реакции гиперчувстви­тельности замедленного типа <или клеточно-опосредо-ванной реакции гиперчувствительности).

Центральным цитокином аллергического ответа яв-

ляется IL-4, направляющий дифференцировку Т-клеток вТп2-хелперы и способствующий переключению изо-типа В-клеток на синтез IgE. IL-4 регулирует экспрес­сию рецептора для интегринов VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1), контролирует экспрессию Fee для IgE, рецепторов цитокинов и хемокинов, тем самым контролируя вовлечение лейкоцитов в каскад развива­ющихся при аллергической реакции событий. Введе­ние растворимого рецептора для IL-4 (который свя­зывается со свободным IL-4, предотвращая его взаи­модействие с рецепторами IL-4 на клетках), оказывало выраженный противовоспалительный эффект, под­твержденный как в экспериментах на животных, так и

в предварительных клинических испытаниях с учас­тием больных БА1213. IL-13, другой вырабатываемый Тп2-клетками цитокин, обладающий многосторонним воздействием на иммунологические и структурные компоненты, вовлекаемые в патогенез БА, также может рассматриваться как одна из мишеней для патогенети­ческой терапии14.

Основным звеном в индукции иммунного ответа яв­ляется активация Т-лимфоцитов антигенами, представ­ляемыми вспомогательными клетками. Процесс разви­вается с участием молекул основного комплекса гисто-совместимости (МНС): молекулы МНС II класса на CD4+ Т-клетках и молекулы МНС I класса - на CD8+ Т-клетках). Антиген-представляющую функцию в дыхательных пу­тях выполняют дендритические клетки. Они развивают­ся из костномозговых клеток-предшественников15 и формируют расположенную под эпителиальным слоем бронхов широкую сеть связанных между собой клеточ­ных отростков. Отсюда под влиянием гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF), высвобождаемого активированными эпите­лиальными клетками, фибробластами, Т-клетками, ма­крофагами и тучными клетками, они мигрируют в мест­ные лимфоузлы. После поглощения антигена, которому способствует локализованный на поверхности клеток IgE, дендритические клетки мигрируют в области высо­кой концентрацией лимфоцитов. Там под влиянием различных цитокинов они созревают до полноценных антигенпредставляющих клеток16. Дендритические клетки также могут стимулировать поляризацию недифференцированных Т-хелперов (ThO) в Тп2-под-тип, вырабатывающий закодированные в кластере хромосомы 5q31-33 (кластере гена IL-4) цитокины (см. рис. 4-1).

Присутствие активированных лимфоцитов и эозино­филов в биоптатах ткани бронхов пациентов как с ато-пической, так и с неатопической БА дает основание предполагать, что важным моментом в патогенезе БА является взаимодействие Т-лимфоцитов и эозинофи­лов, что также подтверждает и выявление в биоптатах бронхов больных атопической БА клеток, экспрессиру-ющих IL-51718. IL-5 - цитокин, играющий ведущую роль в регуляции функциональной активности эозинофилов, уровень его экспрессии в слизистой дыхательных путей больных БА коррелирует с маркерами активации как Т-лимфоцитов, так и эозинофилов1117.

Эндогеннаянеаллергическаяастма

При эндогенной БА отсутствуют проявления других атопических заболеваний, а также указания на наслед­ственную предрасположенность к атопии, постановка кожных тестов с аллергенами дает отрицательные ре­зультаты. Концентрация общего IgE в сыворотке не превышает нормальных значений, специфические lgE-антитела (IgE-AT) к наиболее распространенным аллергенам отсутствуют. Эта форма заболевания часто сочетается с полипозным риносинуситом и непере­носимостью аспирина. Началу заболевания, чаще встречающегося среди женщин, предшествуют респи-

раторные вирусные инфекции. Больные эндогенной БА обычно старше пациентов, страдающих атопической формой БА, а клиническое течение заболевания часто намного более тяжелое. Исследование SAPALDIA, про­веденное в Швейцарии среди 8357 взрослых больных БА в возрасте до 60 лет, выявило, что до трети всех слу­чаев заболевания могут быть расценены как БА неал­лергического характера19.

Со времени первого описания эндогенной БА ведет­ся дискуссия о связи этого вида заболевания с атопи-ей. Одни исследователи предполагают, что в основе эн­догенной БА лежат аутоиммунные или аутоаллергичес-кие механизмы, триггерами которых являются инфекции. Другие считают, что больные эндогенной БА сенсибилизированы к невыявленным пока аллерге­нам20. Несмотря на то что эндогенная БА имеет разный с атопией клинический профиль, четкие иммунопатоло­гические различия до настоящего времени не выявле­ны. В биоптатах бронхов больных с эндогенной формой БА выявляют такой же профиль вырабатываемых Тп2-хелперами цитокинов и клеток воспаления, как и при атопической БА21. Среди небольшой части больных эн­догенной БА заболевание может носить профессио­нальный характер, когда сенсибилизация к химическим реактивам вызывается специфическими IgE-AT к неустановленному аллергену либо вообще не IgE-ono-средованными механизмами.

Остроевоспаление

Ингаляционная провокация аллергеном у сенсибилизи­рованных больных БА приводит к развитию немедлен­ной (ранней) реакции бронхов, у части пациентов впос­ледствии развивается и отсроченная (поздняя) реак­ция. Ранний ответ связан с активацией клеток, несущих на мембране связанные с рецепторами аллергенспе-цифические IgE-AT, прежде всего тучных клеток22 и ма­крофагов23. У больных БА с выраженным аллергичес­ким компонентом в процесс могут вовлекаться и базо-филы. Перекрестное связывание аллергеном двух соседних молекул, фиксированных на мембране IgE, ак­тивирует клетку и приводит к нецитотоксической секре­ции депонированных в гранулах медиаторов (гистамин, протеолитические и гликолитические ферменты, гепа­рин), а также запускает процесс выработки и секреции вновь образуемых медиаторов, включая простагландин PGD2, лейкотриен С424, аденозин и реактивные метабо­литы кислорода25. Все эти медиаторы индуцируют со­кращение гладкой мускулатуры, стимулируют центрост­ремительные нервы, гиперсекрецию слизи, вазодила-тацию и выход жидкости из капилляров26 (рис. 4-2).

Реакция поздней фазы рассматривается как сис­темная модель для исследования механизмов воспале­ния при БА27'28. В ходе поздней фазы, как и при естест­венной экспозиции аллергена, высвобождаемые нахо­дящимися в бронхах активированными клетками

воспаления цитокины и хемокины попадают в кровоток и стимулируют выход лейкоцитов, прежде всего эози-нофилов и их предшественников, из костного мозга в кровеносное русло29'30.

Миграцияклетоквоспалениявдыхательныепути

Клетки периферической крови, включая эозинофилы, базофилы, лимфоциты и моноциты, мигрируют в вос­паленные бронхи. Этот процесс начинается с повышен­ной экспрессии некоторых молекул эндотелиальной адгезии под действием отдельных воспалительных ме­диаторов. Молекулы адгезии прикрепляются к своим лигандам, экспрессированным на «катящихся» по эн­дотелию лейкоцитах, что приводит к прочному при­креплению лейкоцитов к эндотелиальным клеткам микрососудов31. Важная роль в этих процессах принад­лежит и вырабатываемым различными клетками хемо-кинам, которые, взаимодействуя с рецепторами на лейкоцитах и кооперируясь с эозинофилопоэтически-ми цитокинами IL-5 и GM-CSF, способствуют адгезии, самому процессу миграции, а также стимулируют лей­коциты к усиленной секреции медиаторов3233.

Выживаниеклеток

в тканяхдыхательныхпутей

Продолжительность пребывания клеток воспаления в тканях дыхательных путей определяют внешние факто­ры. В обычных условиях повреждение в воспаленных тканях ограничивается апоптозом (запрограммирован­ной гибелью) клеток воспаления34'35. При БА выживае­мость активированных воспалительных клеток, таких как эозинофилы, значительно возрастает вследствие сниженного апоптоза36"38. Способствуют увеличению продолжительности выживания клеток воспаления в очаге многие из цитокинов, хемокинов, а также некото­рые молекулы клеточного матрикса, концентрация ко­торых в дыхательных путях больных БА повышена39.

Локализациявоспаленияприбронхиальнойастме

Воспаление при БА развивается в ткани бронхов, хотя при ночной астме процесс может затрагивать также пе-рибронхиальные ткани и альвеолы4041. В воспалитель­ный процесс вовлекаются и центральные, и перифери­ческие бронхи, причем как изнутри, так и снаружи глад-комышечного слоя, - этот факт имеет значение для оптимальной доставки противовоспалительных препа­ратов. Причина такого избирательного поражения именно проводящих дыхательных путей при БА до сих пор не выяснена, вероятно она связана со специфиче­скими особенностями респираторного эпителия.

Кроме выполнения функции физиологического барьера, бронхиальный эпителий играет важную роль регуляции воспалительной реакции (см. рис. 4-2). На­ряду с традиционным взглядом на аллергическую БА как иммунопатологическое заболевание, в равной сте­пени значимой моделью является теория сбоев в функ­ционировании эпителия, в соответствии с которой ре­акция на повреждение и стресс (например, вирусы, поллютанты, аллергены) формирует микросреду, спо-

собствующую развитию Тп2-ответа. Эпителиальные клетки являются источником цитокинов и хемокинов (например, GM-CSF, эотаксин, RANTES), способных поддерживать эозинофильное воспаление и секрецию факторов роста тучных клеток, таких как IL-6 и фактор стволовых клеток. Усиленное взаимодействие между активированными эпителиальными клетками и мезен-химальными клетками подслизистого слоя также спо­собствует высвобождению большого количества цито­кинов, способствующих развитию эозинофилии и сти­мулирующих тучные клетки. Оценка нарушения работы эпителия как первичного поражения при БА также дает возможность объяснить патогенез БА, не связанной с lgE-опосредованными механизмами, такой как эндо­генная БА, БА, связанная с непереносимостью аспири­на и нарушенной продукцией PGE2, и профессиональ­ная БА, возникшая вследствие воздействия реактивных химикатов, например изоцианатов; при этом обнаружи­ваются эпителиальные конъюгаты.

Резидентныеклеткилегких

ввоспалениидыхательныхпутей

При БА ряд цитокинов и факторов роста, имеющих от­ношение к хронизации воспаления в дыхательных пу­тях, продуцируются нормальными резидентными клет­ками бронхиального дерева (фибробластами, миофиб-робластами, эпителиальными клетками и клетками гладкой мускулатуры).

Фибробласты играют ключевую роль в ремоделиро-вании дыхательных путей и воспалительном процессе. Они производят коллаген, ретикулярные и эластичные волокна, протеогликаны и гликопротеины аморфного экстрацеллюлярного матрикса (АЭМ)42. Их биологиче­ская активность регулирует ряд цитокинов и факторов роста. Несмотря на то что фибробласты рассматрива­ются в качестве постоянных клеток АЭМ, они сохраняют способность для роста и регенерации и могут эволюцио­нировать в различные типы клеток, включая клетки глад­кой мускулатуры, превращаясь в миофибробласты43 и, возможно, в гладкие мышцы.

Миофибробласты способствуют ремоделированию ткани путем высвобождения таких компонентов АЭМ, как интерстициальный коллаген, фибронектин и лами-нин44, и продуцируя факторы роста для кровеносных сосудов, нервов и гладкой мускулатуры. В дыхательных путях больных БА выявляют увеличенное количество миофибробластов, и их количество коррелирует с тол­щиной ретикулярной базальной мембраны45. После ин­галяционной провокации аллергеном количество мио­фибробластов в биоптатах бронхов увеличивается в связи с повышением возможностей для миграции их из глубины бронхиальной стенки по направлению к ба­зальной мембране46.

Способность миофибробластов поддерживать ремо-делирование ткани контролируют клетки эпителия брон­хов, высвобождающие при активации или повреждении профиброгенные факторы роста, такие как трансфор­мирующийся фактор роста (TGF-P)47'48. Одним из объяс­нений способствования миофибробластов процессу пе-

рестройки дыхательных путей является то, что нарушен­ный эпителиальный фенотип не позволяет восстанавли­вать нормальный эпителий, способный отвечать на по­вреждение или стресс адекватны" восстановлением соответствующим рецептором эпидермального факто­ра роста (EGFR), а это приводит к возрастанию выработ­ки цитокинов и профиброгенного фактора роста49'50. Однако несмотря на то, что нарушение эпителиальной пролиферативной реакции и возросшая экспрессия ин­гибиторов клеточного цикла при БА очевидны, точные молекулярные механизмы, приводящие к перестройке дыхательных путей, до сих пор не установлены51.

Исходя из результатов исследований in vitro можно предположить, что клетки гладкой мускулатуры являют­ся важным источником провоспалительных цитокинов при БА52. В дополнение к сократительной способности они обладают способностью синтезировать цитокины и медиаторы in vitro53. Гладкомышечные клетки участвуют в хроническом воспалении дыхательных путей, взаимо­действуя с тучными клетками, эозинофилами, активи­рованными Т-лимфоцитами и моноцитами/макрофага­ми. Клетки гладкой мускулатуры бронхов также способ­ны изменять структуру микросреды АЭМ и управлять ключевыми процессами перестройки дыхательных пу­тей54. Неизвестно, происходят ли эти процессы in vitro в дыхательных путях больных БА, так как большинство на­блюдений было проведено на культурах гладкомышеч-ных клеток, полученных из резецированных фрагментов легких.

Клеткивоспаления

Эозинофилы. В биоптатах бронхов больных хроничес­кой БА обнаруживают повышенное число активирован­ных эозинофилов2, наиболее часто локализованных под базальной мембраной. У большинства пациентов с аллергической или неаллергической БА, включая стра­дающих легкой формой заболевания, в бронхах присут­ствуют эозинофилы, причем выявляется значимая, хотя и вариабельная связь между активацией эозинофилов, тяжестью течения БА2 и гиперреактивностью дыхатель­ных путей55.

Эозинофилы обладают широким спектром биологи­ческой активности, включая способность высвобож­дать токсические гранулопротеины, активные радика­лы кислорода, эйкозаниды (сульфидопептидные лейко-триены)56, тромбоцит-активирующий фактор (PAF), цитокины Th257'58 и многочисленные факторы рос­та59"61. Активация эозинофилов с последующей про­дукцией и высвобождением медиаторов может быть вызвана как иммунными, так и неиммунными механиз­мами62. Активированные эозинофилы могут вызывать сокращение гладкой мускулатуры бронхов человека63, увеличивать проницаемость капилляров64 и вызывать гиперреактивность дыхательных путей65. Вместе с тем, введение моноклональных антител против IL-5 в тече­ние 16 нед, снижая число эозинофилов в крови и мок­роте практически до нуля, не оказывало влияния ни на раннюю и позднюю фазы ответа бронхов на воздейст­вие аллергена, ни на гиперреактивность дыхательных

путей. Эти наблюдения могут поставить под вопрос роль эозинофилов как провоспалительных клеток при всех формах БА, особенно с учетом того, что подобное снижение числа эозинофилов вызывается вводимым IL-12 или IFN-убез какой-либо очевидной физиологиче­ской или клинической пользы67. Очевидно, что необхо­димы дальнейшие исследования, чтобы экстраполиро­вать эти результаты на функциональную роль эозинофи­лов при хронической БА.

Тучные клетки. Тучные клетки встречаются в бронхах как здоровых людей, так и больных, страдающих БА55'68"70. У больных БА они часто находятся в деграну-лированном состоянии как при стабильном течении, так и после воздействия аллергена; в последнем случае ко­личество дегранулированных клеток возрастает71'72. Наряду с высвобождением аутакоидных медиаторов, тучные клетки бронхов являются важным источником нейтральных протеаз, прежде всего триптазы, облада­ющей широким спектром действия на субстраты проте­инов, рецепторы, активируемые протеазами.

Нейтрофилы. Полиморфонуклеарные нейтрофилы долгое время рассматривались как полностью диффе­ренцированные клетки, не способные к синтезу белкаи выполняющие при воспалении только пассивную эф-фекторную роль фагоцитоза и высвобождения префор-мированных ферментов и цитотоксических веществ, Оказалось, однако, что нейтрофилы могут высвобож­дать широкий спектр ферментов, включая АЭМ-разру-шающие протеазы (например, ММР-9 и эластазу), раз­новидности реактивного кислорода, цитокины и хемо-кины, такие как IL-1p, TNF-a, IL-6 и IL-873"75. Количество нейтрофилов в дыхательных путях больных с хроничес­кими и тяжелыми формами БА возрастает во время обострений респираторной вирусной инфекции или по­сле воздействия аэрополлютантов, но их роль в пато­физиологических изменениях при тяжелой форме БА требует уточнения76.

Макрофаги. Тканевые макрофаги обладают спо­собностью секретировать широкий спектр продуктов, многие из которых играют важную роль в процессе по­вреждения и восстановления77"79. Они синтезируют и секретируют активатор плазминогена и группу метал-лопротеиназ, которые могут разрушать различные экс-трацеллюлярные матриксные макромолекулы, включая эластин80. Макрофаги могут также быть вовлечены в процесс ремоделирования дыхательных путей, секре-тируя факторы роста, такие как фактор роста тромбо­цитов (PDGF), основной фактор роста фибробластов (b-FGF) и NGF-P81.

Нейрогенныйконтрольдыхательныхпутей

Различные раздражающие стимулы (такие как дым, дву­окись серы, пыль, холодный воздух) провоцируют ре­флекторный бронхоспазм, стимулируя сенсорные ре­цепторы в дыхательных путях. Этот физиологический механизм может провоцировать бронхоспазм как у здо­ровых людей, так и у страдающих БА. Однако реакция в виде бронхоспазма у пациентов с БА развивается при более низком уровне стимуляции и выражена намного

сильнее, чем у здоровых людей. Ранее предполагали, 'что к гмле"суреа.к№,нослл ^уронуллапънасо дерева tvpw Б1 может иметь отношение возросшая активность пара­симпатической автономной нервной системы 82, Хотя данный механизм может вовлекаться в процесс, одна­ко не это является основной причиной бронхиальной обструкции при БА83. Система иннервации дыхательных путей является намного более сложной. Помимо клас­сических холинергического и адренергического меха­низмов были описаны нехолинергические, неадренер-гические пути нервной регуляции бронхов у человека83. После обнаружения большой сети нервных волокон, со­держащих помимо классических нейротрансмиттеров мощные нейропептиды и нейрорегуляторы (EGF-подоб-ные факторы роста), появился интерес к изучению воз­можных нарушений нейрогенного контроля дыхатель­ных путей в процессе развития БА83.

Оксид азота (N0) является реактивным газом, обра­зующимся из аргинина как в нервной, так и в других тканях с помощью NO-синтетазы. Получены доказа­тельства, что в эпителии больных БА активность инду-цибельной (подавляемой ГКС) формы этого фермента повышена84. Оксид азота является мощным вазодила-татором и бронхолитиком и, что наиболее вероятно, служит нейрорегулятором, высвобождающимся из не-адренергических, нехолинергических ингибиторных нервов85, которые регулируют тонус гладкой мускула­туры бронхов, кровообращение в легких и локальную иммунную реакцию. Таким образом, отклонения в вы­работке и/или разрушении оксида азота могут быть су­щественными для патофизиологии БА86.

Наблюдения, что тучные клетки и эозинофилы име­ют тенденцию скапливаться в нервных ганглиях дыха­тельных путей и что их медиаторы способны взаимо­действовать с нейротрансмиттерами, дает почву для дальнейших предположений о том, каким образом ней-роэффекторные механизмы могут вносить вклад в про­явления БА. Доступность мощных и селективных инги­биторов и антагонистов этих медиаторов воспалитель­ных клеток может оказать помощь в разрешении некоторых из данных вопросов.

^МОДЕЛИРОВАНИЕ

ДЫХАТЕЛЬНЫХПУТЕЙ

РИБРОНХИАЛЬНОЙАСТМЕ

Ремоделирование дыхательных путей - это гетероген­ный процесс, приводящий к изменениям в соедини­тельной ткани и нарушению структуры дыхательных путей вследствие динамического процесса дедиффе-ренцировки, миграции, развития и созревания струк-гурных клеток3 (см. рис. 4-2). В ремоделирование ды-ительных путей при БА вовлечены несколько структурных образований.

Субэпителиальная базальная мембрана бронхов часто нормальной толщины, но уже на ранних стадиях

заболевания происходит утолщение и увеличение ппотности lamina reticularis. Такое толш,енме вызвано сетевидным отложением интерстициальных коллаге­нов I, III и V и фибронектина87, вырабатываемых активи­рованными миофибробластами, развивающимися из оболочки ослабленных фибробластов, лежащих непо­средственно под эпителием45. Наблюдение, что уси­ленное отложение коллагена в lamina reticularis проис­ходит только при БА, дает основание предполагать, что это изменение является основополагающим наруше­нием, связанным с патогенезом заболевания.

Комбинация повреждения эпителия, замедленное восстановление эпителия, повышенная выработка про-фиброзных факторов роста (например, TGF-P) и про­лиферация и дифференциация фибробластов в мио-фибробласты являются центральными моментами в процессе ремоделирования дыхательных путей. Акти­вированные миофибробласты вырабатывают широкий спектр факторов роста, хемокинов и цитокинов, спо­собствующих пролиферации клеток гладкой мускулату­ры дыхательных путей и усилению проницаемости и нейрональных взаимодействий. С тех пор как эти изме­нения были обнаружены у детей еще до развития БА, было высказано предположение, что активация и ре­активация мезенхимальной трофической единицы на­ряду с воспалением относятся к фундаментальным ха­рактеристикам БА, которые отличают заболевание у человека от многочисленных моделей острого воспа­ления, полученных на животных. Усиленное отложение матричных молекул, включая комплекс протеоглика-нов в глубоких слоях стенки бронхов, наблюдалось у пациентов, умерших в результате БА, и интенсивность этого отложения связана с продолжительностью забо­левания.

АЭМ - это динамическая структура, характеризую­щаяся в норме равновесием между синтезом и контро­лируемым распадом компонентов АЭМ. Ведущую роль в этих процессах играют матричные металлопротезы (ММР), селективно разрушающие компоненты АЭМ (ММР-2 и ММР-9), как и их ингибиторы - тканевые ин­гибиторы металлопротеазы TIMP-1 и TIMP-2. Матрич­ные металлопротеазы, участвуя в высвобождении ак­тивных факторов роста, вовлечены в процессы ангио-генеза и гиперплазии гладких мышц, а также играют важнейшую роль в движении клеток воспаления и структурных клеток.

Компоненты АЭМ также взаимодействуют с воспа­лительными клетками88 (см. рис. 4-2). Протеоглика-ны могут служить резервуаром для цитокинов и фак­торов роста8990, выполнять функции «ловушки» для воды, вызывающей персистирующий отек тканей, ли-гандов для молекул адгезии воспалительных кле­ток9192 и промоутеров высвобождения медиаторов лейкоцитами и выживания клеток93^95. Цитокины и факторы роста вызывают пролиферацию гладкой мус­кулатуры дыхательных путей и индуцируют синтез белков АЭМ48'96.

У больных БА, особенно при тяжелом хроническом течении заболевания, развивается гиперплазия глад-

кой мускулатуры дыхательных путей, бокаловидных клеток и подслизистых желез9798. Все структурные из­менения, происходящие в дыхательных путях больных БА, приводят к увеличению толщины бронхиальной стенки. В последние десятилетия БА рассматривают как состояние, характеризующееся обратимой обст­рукцией бронхов. У большинства пациентов полная об­ратимость сохранявшихся на протяжении длительного времени отклонений в спирометрических показателях, таких как ОФВ.,, может наблюдаться после лечения ин­галяционными глюкокортикостероидами (ГКС). Однако у многих пациентов с БА после такого лечения выявля­ют остаточную обструкцию, сохраняющуюся даже у больных при бессимптомном течении заболевания, что, очевидно, является следствием ремоделирования дыхательных путей. Ремоделирование дыхательных пу­тей играет важную роль в патогенезе неспецифической гиперреактивности дыхательных путей, особенно тех ее компонентов, разрешение которых происходит мед­ленно (более 1-2 лет) либо даже не полностью после приема ингаляционных ГКС99100.

ПАТОФИЗИОЛОГИЯБРОНХИАЛЬНОЙАСТМЫ

Обструкциядыхательныхпутей

Воспалительный процесс в бронхах больных БА приво­дит к основному функциональному нарушению: обст­рукции дыхательных путей, вызывающей уменьшение воздушного потока, разрешающееся либо спонтанно, либо в результате терапии. Эти функциональные изме­нения вызывают симптомы БА: кашель, чувство стесне­ния грудной клетки и свистящие хрипы - с характерным для БА проявлением гиперреактивности дыхательных путей в ответ на воздействие бронхоконстрикторных стимулов. Кашель, вероятно, вызывается раздражени­ем чувствительных нервных окончаний в дыхательных путях воспалительными медиаторами, и постоянно по­вторяющиеся приступы кашля могут быть единственны­ми симптомами БА, особенно у детей («кашлевой вари­ант БА»)101"103. Медиаторы воспаления могут вызывать чувство затруднения дыхания, влияя на центростреми­тельные нервы. В качестве крайнего проявления стиму­ляция центростремительных нервов вследствие альве­олярной гипервентиляции или стресса, вызванного сильным приступом БА, может способствовать при со­путствующей гиперкапнии и гипоксемии желанию сде­лать непропорционально сильный вдох. При другой крайности нарушение функционального состояния ре­цепторов центростремительных нервов, напротив, сни­жает ощущение сужения бронхов у некоторых больных с хронической БА тяжелого течения, которых называют «слабо воспринимающими» пациентами104"107.

Сужение просвета бронхов при БА - результат воз­действия многочисленных факторов. Основной причи­ной является сокращение гладкой мускулатуры брон­хов, вызванное действием агонистов, высвободивших-

ся из воспалительных клеток. Эти агонисты включа гистамин, триптазу, простагландин D2 и лейкотриен из тучных клеток; нейропептиды из локальных центра стремительных нервов; ацетилхолин из постган лионарных центробежных нервов. Последствия сокра-* щения гладкой мускулатуры дыхательных путей усили? ваются вследствие утолщения стенки бронхов из-3| острого отека, клеточной инфильтрации и ремоделиро» вания дыхательных путей - хронической гиперплаз гладкой мускулатуры, сосудов и секреторных клеток «■ отложения матрикса в стенке бронхов108. Обструкции усугубляет плотный, вязкий секрет, вырабатываемый бокаловидными клетками и подслизистыми железами, в состав которого входят также вышедшие из бронхи?; альных микрососудов белки плазмы и клеточный дет­рит108"113.

Фактически все функциональные нарушения при БЛ* вызваны обструкцией, вовлекающей все участки! трахеобронхиального дерева, но максимально выра­женной в мелких бронхах диаметром от 2 до 5 мм114~116. Во всех участках легких возрастает сопротивление ды­хательных путей, максимальный экспираторный поток снижен при всех легочных объемах117. Суженные пери­ферические бронхи закрывают большую часть легких, приводя к значительному увеличению остаточного объ­ема. Кроме того, гиперинфляции легких способствует желание сделать глубокий вдох как адаптивная компен­саторная реакция, уменьшающая обструкцию дыха­тельных путей, за счет растяжения внутрилегочных дыхательных путей118. Эти изменения значительно уси­ливают работу дыхания: работа по преодолению сопро­тивления дыхательных путей возрастает вследствие их сужения, а работа по сопротивлению эластичности воз­растает из-за увеличения сопротивления легких и груд­ной клетки вследствие увеличения объема легких. Ги­перинфляция перемещает диафрагму и межреберные мышцы в невыгодное для совершения механической ра­боты положение таким образом, что они вынуждены функционировать при превышении субоптимальных границ кривой растяжение/сила сокращения119. Увели­чение работы мышц и снижение их эффективности при­водит к утомлению дыхательной мускулатуры и разви­тию дыхательной недостаточности.

Гиперреактивностьбронхов

БА как правило связана с таким состоянием дыхатель­ных путей, когда они сужаются слишком легко и/или слишком сильно в ответ на воздействие провоцирую­щих факторов120'121. Возможность чрезмерного суже­ния просвета дыхательных путей является клинически наиболее характерным физиологическим отклонением при данном заболевании. Механизмы, ответственные за эту повышенную реактивность или «гиперреактив­ность», неизвестны, но могут быть связаны с изменен­ным поведением гладкой мускулатуры дыхательных пу­тей, что является вторичным по отношению к измене­нию ее сократительной способности или фенотипа122. Кроме того, воспалительные изменения в стенке, преж­де всего в перибронхиальной области, могут значитель-

но увеличивать сужение при сокращении гладкой муску­латуры123 (рис. 4-3).

Гиперреактивность дыхательных путей наиболее ча­сто оценивается клинически путем ингаляции в виде аэрозоля прогрессивно возрастающих доз фармаколо­гического стимулятора, такого как гистамин или мета-холин, до тех пор, пока параметры функции легких из­менятся до заранее установленных величин120'121 (см. рис. 1-5). Наиболее часто используемая конечная точка - снижение ОФВГ Гиперреактивность дыхатель­ных путей количественно характеризуется значениями «провокационной концентрации» (РС20) или «провока­ционной дозы» (PD20), которые вызывают 20% сниже­ние ОФВГ РС20 менее 8 мг/мл для гистамина либо ме-тахолина подтверждает гиперреактивность дыхатель­ных путей и является характерным для БА120'121, но может быть обнаружена и при других расстройствах, как, например, ХОБЛ, муковисцидозе и аллергическом рините. При БА существует выраженная обратная кор­реляция между РС2о или PD2o и тяжестью заболева­ния120'121. Гиперреактивность дыхательных путей мо­жет быть также продемонстрирована по увеличению или даже отсутствию плато максимального ответа на дозозависимой кривой120. Другие провокационные стимулы, такие как физическая нагрузка, нормокапни-ческое интенсивное вдыхание холодного, сухого возду­ха, аэрозоли гипертонического раствора, дистиллиро­ванной воды и аденозина не оказывают прямого дейст­вия на гладкую мускулатуру дыхательных путей (в отличие от гистамина и метахолина). Вместо этого они, вероятно, стимулируют высвобождение медиаторов из тучных клеток, нервных окончаний или других клеток дыхательных путей120'121 (см. рис. 1-2) и, следователь­но, имеют преимущество в том, что эти факторы дейст­вуют посредством механизма, наиболее близко схо­жего с триггерами бронхиальной обструкции, встречаю­щимися в повседневной жизни. Было использовано сравнение реактивности дыхательных путей на гиста­мин, прямой агонист гладкой мускулатуры, и на адено-зин, который действует посредством активации тучных клеток дыхательных путей, чтобы выяснить, возникают ли сдвиги в показателях реактивности в основном из-за изменения в высвобождении медиаторов из тучных кле­ток дыхательных путей или из-за изменения реактивно­сти дыхательных путей.

Гладкаямускулатурадыхательныхпутей

Проведенные исследования изотонического сокраще­ния гладкой мускулатуры дыхательных путей у больных БА демонстрируют ее увеличение124125. Эти изменения сократительной функции могут быть результатом нару­шений в контрактильном аппарате126, в эластичности ткани гладкой мускулатуры или в экстрацеллюлярной матрице127. Повышенная сократимость гладких мышц при БА, вероятно, связана с увеличением скорости со­кращения127. Это может сопровождаться ростом глад­ких мышц128 и/или изменениями в фенотипе клеток гладкой мускулатуры, причем при взаимодействии с воспалением дыхательных путей фенотип клеток варь-

ирует (контрактильный, секреторный и пролифератив-ный)129. Кроме того, существуют доказательства, что изменения в организации сократительных волокон или в эластичности клеток гладкой мускулатуры могут ле­жать в основе поддержания хронической гиперреак­тивности дыхательных путей130. Это иллюстрирует тот факт, что функциональные свойства гладкой мускулату­ры дыхательных путей являются одним из фундамен­тальных свойств дыхательных путей in vivo.

Роль динамики дыхательных путей еще больше под­черкивается в гипотезе «нарушения равновесия», предполагающей, что гладкая мускулатура дыхатель­ных путей при БА теряет гибкость, если она периодиче­ски не растягивается, что вызывает персистирующее сужение дыхательных путей131. Такое «замороженное», контрактильное состояние может развиваться вторич­но по отношению к воспалению дыхательных путей, что приводит к адвентициальному отеку и механическому разрушению связи эластичного обратного давления и гладкой мускулатуры дыхательных путей123131.

Воспалительные медиаторы, высвобождающиеся из тучных клеток, - такие как триптаза и катионные бел­ки эозинофилов - также обладают способностью уси­ливать контрактильный ответ гладкой мускулатуры на другие воспалительные медиаторы, в частности гиста­мин132. Эти данные позволяют провести связь между медиаторами, секретируемыми тучными клетками, и гиперреактивностью бронхов человека in vitro. Форми­руемая воспалением среда может напрямую влиять на сократительные свойства гладкой мускулатуры133 и бу­дет также оказывать вторичное влияние через измене­ния в геометрии и механизмах дыхательных пу­тей123'134.

Гиперсекрецияслизи

Хроническая гиперсекреция слизи, являющаяся опре­деляющим симптомом хронического бронхита, харак­терна и для пациентов с БА, которые никогда не курили

или не работали в пыльной среде. Показано, что 30% людей с БА отмечают отхождение мокроты ежедневно, а 70% больных отмечают это как важный симптом во время приступов135. Фактически БА часто ошибочно диагностируется как «рецидивирующий острый брон­хит». В биоптатах бронхов больных БА постоянно обна­руживают гиперплазию бокаловидных клеток и клеток подслизистых желез131-132, являющиеся характерными для БА признаками ремоделирования дыхательных пу­тей. Распространенная обструкция дыхательных путей слизистыми пробками встречается практически во всех случаях летальных исходов от БА111"113'136137 и являет­ся, вероятно, важной причиной обструкции дыхатель­ных путей, которая обычно сохраняется, несмотря на интенсивную бронхолитическую терапию.

У больных БА не просто увеличивается объем секре­ции в бронхах; вырабатываемый секрет отличается так­же по вязкости, эластичности и реологическим свойст­вам. Эти качественные и количественные различия возникают как вследствие инфильтрации стенки дыха­тельных путей воспалительными клетками, так и из-за патологических изменений в секреторных клетках и кровеносных сосудах эпителия дыхательных путей и подслизистой. Патологическое повышение вязкости и «ригидность» этого секрета происходит не просто из-за повышенной выработки муцина138, но и из-за скопления эпителиальных клеток, альбумина, попавшего в просвет бронхов из микрососудов, основных белков, выделен­ных из эозинофилов, и ДНК из разложившихся клеток воспаления138139. В мокроте больных БАэти изменения проявляются в виде слизистых сгустков (спирали Курш-мана140).

Гиперсекреция слизистой при БА отражает два от­дельных типа патофизиологических механизмов: ответ­ственный за метаплазию и гиперплазию секреторных клеток и ответственный за дегрануляцию секреторных клеток. Важными медиаторами метаплазии и гиперпла­зии бокаловидных клеток являются высвободившиеся в характерном для БА воспалительном каскаде вещества, которые включают эпидермальные и другие факторы роста141, IL-4, IL-9 и IL-1314142'143. Дегрануляция бока­ловидных клеток вызывается внешними стимулами (та­кими как дым, диоксид серы, хлор и аммиак), возможно посредством локального высвобождения нейропепти-дов или активации холинергических рефлексов. Воз­можно, более важной является дегрануляция, спрово­цированная воспалительными медиаторами с секрето-гонной активностью, такими как нейтрофильная эластаза, химаза тучных клеток, лейкотриены, гистамин и непротеазные продукты нейтрофилов113144145. Обна­ружение свободной нейтрофильной эластазы в мокро­те, выделяемой при обострении БА, дает основание предполагать, что она может быть важным индуктором секреции при тяжелых приступах146147.

Необратимаябронхиальнаяобструкция

Утолщение стенки бронхов, характерное для ремоде­лирования дыхательных путей, развивается как в хря­щевых (крупных) бронхах, так и в мембранозных

(мелких) бронхах и выявляется как при патогистологи-ческих, так и при рентгенологических исследовани­ях1 15,116,148 Вместе с другими изменениями эластич­ных свойств дыхательных путей и утраты взаимозави­симости между дыхательными путями и окружающей паренхимой утолщение стенки дыхательных путей мо­жет объяснить возникновение персистирующего и не полностью обратимого сужения дыхательных путей у больных БА149~151. Механизмы, ответственные заремо-делирование, активно изучаются, но до конца еще не определены99. Они предположительно связаны с хро­ническим или рецидивирующим воспалением дыха­тельных путей; существуют некоторые подтверждения того, что нарушение функции дыхательных путей, отра­жающее их ремоделирование, возникает даже при лег­кой форме БА, но может быть предотвращено ранним началом регулярного лечения ингаляционными ГКО152"154. Более того, утрата гибкости гладкой муску­латуры также способствует развитию необратимой бронхиальной обструкции при БА131. Какое количество больных с легкой формой БА входит в группу риска раз­вития хронической необратимой обструкции бронхов, неизвестно.

Обострения

Эпизодические обострения являются важным призна­ком БА155. Существует много триггеров, вызывающих обострения, включая факторы, вызывающие только об­струкцию («провокаторы»), такие как холодный воздух, туман или физическая нагрузка, и факторы, способст­вующие воспалению дыхательных путей («индукторы»), такие как воздействие аллергенов, сенсибилизаторов, связанных с профессиональной деятельностью, озона или респираторной вирусной инфекции120156. Физиче­ская нагрузка и гипервентиляция в сочетании с холод­ным, сухим воздухом157 вызывает обструкцию при БА, охлаждая и подсушивая дыхательные пути, приводя к высвобождению из клеток воспаления и резидентных клеток бронхов таких медиаторов, как гистамин или ци-стеинил-лейкотриены, которые стимулируют сокраще­ние гладкой мускулатуры158. Эти «провокаторы» не по­вышают реактивности бронхов на другие стимулирую­щие факторы и обладают, соответственно, только кратковременным действием.

Обострения БА могут развиваться на протяжении не­скольких дней. Большинство из них связаны с респира­торной вирусной инфекцией, особенно с «простудны­ми» вирусами (риновирус)159. Риновирус может индуци­ровать воспалительную реакцию во внутрилегочных дыхательных путях160; у пациентов с БА это воспаление приводит к развитию различной выраженности обструк­ции и повышению степени гиперреактивности брон­хов161. Воспалительный ответ вызывает приток и акти­вацию эозинофилов и/или нейтрофилов, что может быть опосредовано цитокинами или хемокинами, вы­свободившимися из Т-клеток и/или эпителиальных кле­ток бронхов162163.

У сенсибилизированных больных БА обострения мо­гут провоцировать воздействие аллергенов164. В част-

ности, у пациентов с поздним астматическим ответом воздействие аллергенов приводит к вспышке эози-нофильного воспаления в бронхах, за которым разви­вается повышение реактивности дыхательных путей56. Повторяющиеся воздействия аллергенов на суб­клиническом уровне, которые, вероятно, имитируют естественное сезонное воздействие57, также способны индуцировать такие реакции. Нельзя исключить воз­можности, что такие повторяющиеся субклинические воздействия могут действительно поддерживать пер-систирующее воспаление дыхательных путей и, в неко­торой степени, их ремоделирование, в частности отло­жение коллагена на субэпителиальном ретикулярном уровне165.

Персистирующие нарушения возникают после воз­действия профессиональных сенсибилизирующих факторов у пациентов с профессиональной БА166. Ги­перреактивность и некоторые признаки воспаления дыхательных путей (эозинофилы и макрофаги в слизи­стой) могут сохраняться даже несколько месяцев спус­тя после воздействия, в то время как другие признаки (включая субэпителиальное отложение коллагена) обычно демонстрируют некоторую обратимость167. По­лучены результаты, которые показывают, что существу­ет комплексное взаимодействие между патофизиоло­гическими механизмами, вовлеченными в обострения, и механизмами персистирования БА. Это взаимодей­ствие еще больше осложняется потенциальным взаи­модействием между различными «индукторами», на­пример между профессиональными сенсибилизатора­ми и аэрополлютантами168.

Примерно у 10% взрослых пациентов, страдающих БА, нестероидные противовоспалительные препараты, подавляющие циклооксигеназу-1, провоцируют при­ступы удушья169. Эти приступы могут быть опасными. По данным большого ретроспективного исследования взрослых пациентов с БА, у 24% больных, у которых возникла необходимость в искусственной вентиляции по поводу почти смертельного приступа БА, отмеча­лась непереносимость аспирина170

ми наблюдениями, показавшими ее отсутствие у боль­ных БА, которые могут спать на спине, в противополож­ность тем больным БА, которые просыпаются при пере­ворачивании на спину

173

Изменениегазовогосоставакрови прибронхиальнойастме

БА вызывает значительные нарушения газообмена только во время тяжелых приступов. Степень артери­альной гипоксемии в некоторой степени коррелирует с тяжестью обструкции дыхательных путей, которая не­однородна по всему объему легких. Часто некоторые бронхи совершенно обтурированы, одни значительно сужены, в то время как других обструкция не коснулась. Возникающее в результате этого вентиляционно-пер-фузионное несоответствие расширяет альвеолярно-артериальный кислородный разрыв ((А-а)сЮ2) по на­пряжению кислорода в 60-69 мм рт. ст. (8,0-9,2 кПа), что обычно наблюдается во время тяжелых приступов БА174. Гипокапния, которая почти неизменно отмечает­ся при легких и умеренных приступах, отражает возра­стание интенсивности дыхания. Возросшее артериаль­ное РСО2 указывает на то, что обструкция дыхательных путей является такой тяжелой, что дыхательные мышцы не могут поддерживать частоту дыхания, соответствую­щую требованиям организма (альвеолярная гиповен-тиляция). Любое усиление обструкции дыхательных пу­тей или мышечной слабости или любое снижение ин­тенсивности дыхания (как от введения наркотического или седативного препарата) может затем вызывать дальнейшее снижение альвеолярной вентиляции. Дальнейшее повышение артериального РСО2 ингиби-рует работу мышц и дыхательный цикл, усугубляя дыха­тельную недостаточность вплоть до летального исхо­да175'176. Артериальная гиперкапния, следовательно, указывает на тяжелый приступ, который требует интен­сивного лечения.

Ночнаяастма

Ночное ухудшение состояния является типичной клини­ческой особенностью у подавляющего большинства па­циентов с БА171. В биоптатах бронхов, взятых в 4 ч утра у пациентов с БА с ночной обструкцией дыхательных путей, не выявлено возрастание количества Т-клеток, эозинофилов или тучных клеток172. Однако при транс­бронхиальной биопсии были получены подтверждения накопления в эти часы эозинофилов и макрофагов в альвеолярной и перибронхиальной ткани у пациентов с ночной астмой40. Особый интерес представляют дан­ные последних исследований, выявившие опреде­ленную роль адвентициального воспаления в перифе­рических бронхах при развитии чрезмерного сужения просвета дыхательных путей123134. Взаимозависи­мость между дыхательными путями и паренхимой мо­жет быть исключительно важной в патогенезе ночной астмы. Это предположение подтверждается последни-

ГЛАВА 5 ДИАГНОСТИКАИКЛАССИФИКАЦИЯ

КЛЮЧЕВЫЕПОЛОЖЕНИЯ

Гиподиагностика бронхиальной астмы (БА) яв­ляется повсеместной.

Диагностика БА часто может производиться наосновании анализа симптомов. В то же времяоценка функции легких и особенно показателейобратимости нарушений значительно повышаетдостоверность диагноза.

Оценка функции легких, которая наиболее ин­формативна при постановке диагноза БА {у па­циентов старше 5 лет), включает определениеобъема форсированного выдоха в 1-ю секунду(ОФВ,), форсированной жизненной емкостилегких (ФЖЕЛ), пиковой скорости выдоха (ПСВ)и гиперреактивности дыхательных путей.

Тяжесть БА классифицируется по наличию кли­нических признаков перед началом леченияи/или по количеству суточного объема лекарст­венной терапии, необходимой для оптимально­го лечения.

Оценка аллергического статуса мало помогает вдиагностике БА, но может помочь в определе­нии факторов риска и для составления рекомен­даций по соответствующему контролю за факто­рами окружающей среды.

Основное внимание следует уделять диагности­ке БА у детей, у лиц с повторяющимися эпизода­ми кашля, у пожилых людей и у людей с профес­сиональными факторами риска, которые спо­собны вызывать БА.

Эпидемиологические исследования как среди детей, так и среди взрослых (особенно пожилых) постоянно свиде­тельствуют о том, что БА гиподиагностируется, а следо­вательно, недостаточно лечится1. Одна из проблем за­ключается в том, что многие пациенты терпят преходя­щие респираторные симптомы (в отличие, например, от болей в грудной клетке) до того, как попадут к врачу. Пе­ремежающийся характер проявлений БА приводит к то­му, что больной привыкает к ним. Другим важным факто­ром, приводящим к недостаточному диагностированию БА, является неспецифическая природа симптомов, ко­торые могут приводить к постановке альтернативных ди­агнозов. Необходимо помнить, что правильный диагноз БА ведет к правильному назначению лекарственного ле-

чения. Нередко БА у детей диагностируют как различные формы бронхита и, как следствие этого, назначают не­адекватное и неэффективное лечение курсами антибио­тиков и препаратами против кашля3. Хотя постоянно упоминается тезис «все, что сопровождается свистящи­ми хрипами, еще не является БА», БА как причина свис­тящих хрипов и связанных с этим симптомов является настолько распространенной, что более правильным бу­дет сказать «все, что сопровождается свистящими хри­пами, является БА, пока не будет доказано обратное».

КЛИНИЧЕСКАЯДИАГНОСТИКА

Анамнезиоценкасимптомов

Клинический диагноз БА часто устанавливается по та­ким симптомам, как эпизодическая одышка, свистящие хрипы и чувство стеснения в грудной клетке. Сезонное колебание симптомов и наличие в семейном анамнезе БА и атопического заболевания также помогают диа­гностировать БА.

В табл. 5-1 предлагаются вопросы, которые могут быть полезными при постановке диагноза БА. Табли­ца5-2 представляет собой вопросник, который ис­пользовался и тестировался для постановки диагноза БА в эпидемиологических исследованиях4'5. Описания симптомов и измерения функции легких являются важ­ными параметрами для оценки БА. Разработаны и ва-лидизированы* различные системы подсчета баллов по описанию симптомов с целью оценки контроля БА6 и качества жизни7'8. Системы подсчета баллов должны быть адаптированы в соответствии с возрастом и куль­турным уровнем пациента.

Физикальноеобследование

Поскольку симптомы БА вариабельны, результаты фи-зикального обследования респираторной системы мо­гут не выявлять патологии. Наиболее частой находкой являются сухие хрипы при аускультации. Однако не­которые пациенты с БА могут иметь нормальную аус-культацию при значительной бронхиальной обструк­ции, выявляемой при объективном обследовании.

* Понятие валидизации вошло в профессиональный сленг клиницистов отно­сительно недавно. Точный русский эквивалент подобрать трудно. Наиболее близкие понятия - апробация, тестирование, обоснование. - Прим. пер.

Клинические признаки, такие как диспноэ, обструк­ция (сухие хрипы) и гиперинфляция, бывают чаще, если пациент обследуется во время наличия симптомов бо­лезни. При обострении БА сокращение гладкой муску­латуры респираторного тракта, отек и гиперсекреция приводят к закрытию мелких (бесхрящевых) бронхов. С целью компенсации пациент дышит с большим легоч­ным объемом для увеличения растяжения дыхательных путей во время вдоха, помогая, таким образом, сохра­нять их воздухопроводящую функцию. Следовательно, чем тяжелее бронхиальная обструкция, чем более вы­ражена тенденция к уменьшению просвета дыхатель­ных путей, тем больше должен быть объем легких, что­бы поддерживать просвет бронхов. Сочетание гипер­инфляции и выраженной обструкции при обострении БА также приводит к гипервентиляции.

Несмотря на то что свистящие хрипы являются наи­более частым симптомом БА, они могут отсутствовать при выраженном обострении. Тем не менее, в этом со­стоянии больные имеют другие признаки, отражающие тяжесть обострения, такие как цианоз, сонливость, за­труднения при разговоре, тахикардию, вздутую груд­ную клетку, включение дополнительной мускулатуры и втяжение межреберных промежутков.

Оценкафункциилегких

Пациенты, страдающие БА, часто плохо распознают симптомы и могут недооценивать тяжесть своего состо­яния, особенно если БА протекает в тяжелой форме и имеет длительный анамнез9. Врач также может неточно оценивать такие симптомы, как диспноэ или наличие су­хих хрипов. Оценка функции легких, в особенности обра­тимости ее нарушений, обеспечивает наиболее точную оценку обструкции дыхательных путей. Измерение вари­абельности скоростных показателей позволяет провес­ти непрямую оценку гиперреактивности дыхательных пу­тей. Хотя была установлена определенная взаимосвязь между лабораторными индексами гиперреактивности дыхательных путей и вариабельностью ПСВ10, эти пока­затели не являются взаимозаменяемыми. Например, ПСВ может быстро изменяться под воздействием тера­пии ГКС11, в то время как реактивность дыхательных пу­тей на гистамин и метахолин улучшается гораздо доль­ше12. Тем не менее, оценки степени обструкции, ее об­ратимости (см. рис. 1-5, 1-7) и вариабельности (см. рис. 1-6) считаются основными методами при поста­новке диагноза БА. Эти измерения лежат в основе новых подходов в лечении БА, нашедших отражение в наибо­лее распространенных руководствах по лечению БА. Из­мерение функции легких для диагностики и монитори-рования БА аналогично измерениям при других хрони­ческих заболеваниях. Например, измерение давления крови с помощью сфигмоманометра используют для ди­агностики и мониторирования гипертензии, а уровень глюкозы в сыворотке, измеряемый с помощью тест-по­лосок и цифровых измерительных приборов, использу­ется при диагностике и мониторировании диабета.

Существует широкий спектр различных методов для оценки степени бронхиальной обструкции, но два пока-

Таблица 5-1. Вопросы, позволяющие заподозритьдиагнозБА • Бывают ли у пациента приступы (повторяющиеся при­ступы) свистящих хрипов? • Бывает ли у пациента мучительный кашель по ночам? • Бывают ли у пациента свистящие хрипы или кашель после физической нагрузки? • Бывают ли у пациента свистящие хрипы, стеснение в грудной клетке или кашель в результате воздействия аэроаллергенов или поллютантов? • «Спускается ли в грудь» или продолжается более 10 дней простуда? • Наступает ли облегчение в результате антиастматичес­кого лечения?

Таблица 5-2. ВопросникприБАМеждународного союзапоборьбестуберкулезом изаболеваниямилегких (IUATLD)45 • Отмечали ли вы когда-нибудь у себя хрипы или свисты в груди? • Бывали ли у вас когда-нибудь приступы нехватки возду­ха после значительной физической нагрузки? • Просыпались ли вы когда-нибудь от приступа свистя­щих хрипов? • Просыпались ли вы когда-нибудь от приступа кашля? • Бывали ли у вас приступы нехватки воздуха, наступаю­щие в течение дня, когда вы в покое?

зателя получили широкое признание для использования у пациентов старше 5 лет. Это ОФВ, и связанная с ним ФЖЕЛ, а также ПСВ. Эти показатели зависят от природы бронхиальной обструкции, напрямую связанной с вели­чиной просвета дыхательных путей и эластическими свойствами альвеол.

Спирометрия. Измерение ОФВ1 и ФЖЕЛ проводит­ся с использованием спирометра путем выполнения маневра форсированного выдоха. Существуют опубли­кованные рекомендации по стандартизации спиромет­рии13-14. Эта процедура воспроизводима, но ее резуль­таты зависят от физического усилия, прилагаемого па­циентом. Следовательно, пациенты должны получить точные инструкции относительно того, как делать фор­сированный выдох; в расчет принимается самое высо­кое значение из двух или трех предпринятых попыток. Тест начинает терять свою надежность при значениях ОФВ1 менее 1 л. Должные значения показателей ОФВ.,, ФЖЕЛ и ПСВ определены по результатам популяцион-ных исследований на основании возраста, пола и роста пациента, и несмотря на то, что эти показатели посто­янно пересматриваются, по ним можно судить, являют­ся ли полученные значения нормальными или нет. Важ­но, чтобы должные значения показателей ОФВ,, ФЖЕЛ и ПСВ учитывали этнические характеристики и возраст­ные градации. Ввиду того что многие другие заболева­ния, помимо тех, которые вызывают бронхиальную об­струкцию, могут приводить к снижению ОФВ.,, полезно использование отношения ОФВ1 к ФЖЕЛ. При нормаль­ной функции легких отношение ОФВ, к ФЖЕЛ составля-

ет более 80%, а у детей, возможно, более 90%. Любые значения ниже приведенных могут предполагать брон­хиальную обструкцию.

Спирометрия может быть полезна в диагностике БА: когда наблюдается по крайней мере 12% увеличение ОФВ1 либо спонтанно после ингаляции бронхолитика, либо как ответ на пробную терапию ГКС, это говорит в пользу диагноза БА15. Спирометрия также применяется для мониторирования течения болезни, хотя в первую очередь это осуществляется в условиях стационара из-за того, что аппаратура достаточно громоздка и дорого­стояща. Для портативного использования были разра­ботаны специальные небольшие электронные спироме­тры, но их высокая стоимость ограничивает широкое использование. Тем не менее, данные спирометрии по­могают в диагностике БА и оценке ее тяжести. Регуляр­ное измерение показателей с определенным интерва­лом, зависящим от тяжести заболевания, способствует контролю за прогрессированием заболевания и долго­срочными эффектами лечения. Спирометрия, в отли­чие от мониторирования ПСВ, особенно значима при оценке прогрессирования заболевания у пациентов со значительными нарушениями функции легких (напри­мер, пожилые пациенты с БА и ХОБЛ), поскольку значе­ния ПСВ могут быть относительно хорошо сохранены при резко сниженных спирометрических значениях.

Пиковая скорость выдоха. Важным средством в диа­гностике и последующем лечении БА является пик-флоуметр. В некоторых странах пикфлоуметры отпус­каются по рецепту. Последние образцы пикфлоуметров относительно недороги (по крайней мере, в развитых странах), портативны, выполнены из пластика и иде­ально подходят для использования пациентами в до­машних условиях с целью ежедневного объективного мониторирования БА.

Пикфлоуметры применяются как в клинических, так и в амбулаторных условиях, помогая при диагностике БА, если выявляется по крайней мере 15% увеличение показателя после ингаляции бронхолитика или при пробном назначении ГКС16. Пикфлоуметры также по­лезны для текущего наблюдения за БА, если спиромет­рия не применяется (см. рис. 1-6). Наконец, иногда по­лезно регулярное домашнее мониторирование ПСВ, по-

тому что оно помогает пациентам определить ранние признаки ухудшения течения БА. Многочисленные ис­следования показали, что записи пациентов о симпто­мах заболевания являются ненадежными показателями бронхиальной обструкции1718. Неадекватная оценка тя­жести заболевания со стороны пациентов и медицин­ских работников указывается в качестве основной при­чины отсрочки лечения, что, следовательно, может спо­собствовать утяжелению БА и увеличению смертности от ее обострений19. Однако это не всеобщее правило. Одно из исследований продемонстрировало, что симп­томы могут предвосхищать начало снижения легочной функции20.

Важно отметить, что измерения ПСВ не всегда кор­релируют с другими показателями функции легких при БА и не обязательно заменяют их при оценке тяжести БА21. Например, у детей с БА ПСВ может быть в норме, в то время как бронхиальная обструкция и газообмен ухудшаются. Следовательно, ПСВ может недооцени­вать степень бронхиальной обструкции22. Также у детей показатели ПСВ не всегда коррелируют с симптомами или другими показателями тяжести заболевания23. По этим причинам показатели ПСВ лучше всего срав­нивать с предыдущими наилучшими значениями у дан­ного пациента.

Необходимо строгое соблюдение инструкции вы­полнения маневра, поскольку измерение ПСВ, как и ОФВГ и ФЖЕЛ, зависит от усилия пациента. Пикфлоу-метр можно регулярно использовать в течение дня, не­дель, месяцев с целью оценки тяжести состояния и мо­ниторирования лечения БА. Тяжесть БА отражается не только средним уровнем бронхиальной обструкции, но и и колебаниями ПСВ в течение 24 ч (см. рис. 1-6). В идеале ПСВ должна измеряться в первый раз утром, когда показатель находится на наиболее низком уров­не, и вечером перед сном, когда ПСВ обычно наиболее высокая.

Одним из показателей, описывающих дневные от­клонения ПСВ, является амплитуда (разница между значениями, определенными утром, до приема бронхо­литика, и значениями предыдущего вечера, после при­ема бронхолитика), выраженная в процентах от средне­го дневного значения ПСВ24. Другим показателем явля­ется минимальное значение ПСВ, измеряемое утром, до приема бронхолитика, в течение одной недели, вы­раженное в процентах от самого лучшего в последнее время значения ПСВ25 (рис. 5-1). Последний метод был предложен как лучший ПСВ-индекс лабильности ды­хательных путей, потому что он требует только одного дневного измерения, и он лучше, чем другие индексы, коррелирует с гиперреактивностью дыхательных путей, а также просто вычисляется25.

Дневной разброс показателей ПСВ более чем на 20% рассматривается как диагностический признак БА, а ве­личина отклонений прямо пропорциональна тяжести за­болевания (см. рис. 1-6)24. Однако следует заметить, что вариабельность ПСВ может отсутствовать при лег­кой персистирующей форме БА или при тяжелой, не поддающейся лечению форме заболевания. При более

1 тяжелых формах БА дневной разброс и обратимость i показателей могут отсутствовать после пробного курса t лечения ГКС. Даже после этого большинство тяжелых, { не поддающихся лечению форм данного заболевания } могут потребовать нескольких недель лечения, прежде ■ чем начнет проявляться обратимость обструкции.

С помощью комбинации записи регулярных симпто­мов и измерений ПСВ пациентам может быть предо-■| ставлен план лечения, который соответствует тяжести ! БА, при этом течение БА может эффективно монитори-роваться26. Более того, очевидно, что соблюдение па-; циентом назначений может быть улучшено за счет объ­ективного наблюдения за его ответом на терапию.

Несмотря на то что длительное мониторирование ПСВ у большинства пациентов с персистирующей фор­мой БА может быть полезным и даже необходимым, иногда его невозможно провести из-за стоимости, не­удобства использования или невозможности примене­ния. Тем не менее, проведение короткой серии измере­ний ПСВ особенно рекомендовано для постановки диа­гноза, выявления возможных триггеров окружающей среды и оценки изменений в терапии. Длительное мо­ниторирование особенно рекомендуется для больных с тяжелой формой БА, для больных, которые плохо вос­принимают тяжесть своего состояния, и для тех, кто когда-либо был госпитализирован.

Измерение ПСВ может проводиться не только при по­становке диагноза БА и оценке ее тяжести, но также и для выявления профессиональных причин БА. При ис­пользовании в этих целях ПСВ необходимо измерять

ча­ще чем два раза в день и обращать особое внимание на изменения, происходящие на рабочем месте и вне его27. Если симптомы редки, то тесты ПСВ не подходят для постановки диагноза БА, но при этом рекомендуется продолжать наблюдение с повторяющимися периода­ми мониторирования ПСВ до тех пор, пока диагноз не станет более ясным. При этих обстоятельствах перед принятием решения о постановке диагноза и началом курса лечения врач должен уделить особое внимание семейному анамнезу пациента, возрасту и триггерам БА. Если диагноз вызывает сомнение, необходимо про­ведение курса лечения Р2-агонистами короткого дейст­вия по потребности, а также курс ингаляционных ГКС, что рассматривается как один из несомненных путей постановки диагноза БА, особенно в комбинации с мо-ниторированием ПСВ. Точное знание степени наруше­ния функции легких (что можно получить при ежеднев­ном измерении ПСВ) на протяжении определенного времени не только позволяет выявить триггеры БА, но и дает критерии оценки тяжести БА и влияния факторов окружающей среды, а также возможность наблюдения за реакцией на лечение.

Клиницист всегда должен быть уверен, что диагноз БА поставлен правильно, так как это может иметь значи­мые последствия для пациента, иногда жизненно важ­ные. Степень необходимости наличия подтвержденного диагноза различается у пациентов с выраженными симптомами болезни и серьезным нарушением функции легких по сравнению с «бессимптомными» больными.

Гиперреактивность дыхательных путей. Для пациен­тов, имеющих симптомы, характерные для БА, но с нор­мальной функцией легких, в постановке диагноза БА могут помочь исследования реакции дыхательных пу­тей на воздействие метахолина, гистамина или физи­ческой нагрузки28. Для диагностики БА эти тесты име­ют высокую чувствительность, но низкую специфич­ность29. Это означает, что негативный результат теста может помочь при исключении диагноза персистирую­щей БА, но положительный результат теста не всегда означает, что у пациента имеется данное заболевание. Дело в том, что гиперреактивность дыхательных путей описана у пациентов с аллергическими ринитами30 и у пациентов с обструкцией, вызванной не БА, а другими заболеваниями, такими как муковисцидоз31, бронхоэк-тазия и хроническая обструктивная болезнь легких32.

Неинвазивноеизмерениемаркеров воспалениядыхательныхпутей

Оценка воспаления дыхательных путей, связанного с БА, может быть выполнена путем исследования мокро­ты (выделенной спонтанно или индуцированной инга­ляцией гипертонического раствора) на наличие эози-нофилов и метахроматических клеток33. Кроме того, уровни выделяемого оксида азота (NO)34 или окиси уг­лерода (СО)35 используются как неинвазивные марке­ры воспаления при БА. Уровни выделяемого оксида азота (N0) или окиси углерода (СО) возрастают у паци­ентов с БА, не принимающих ингаляционные ГКС, по сравнению с пациентами, не имеющими БА, однако по­ка эти данные не могут считаться специфичными для БА. Ни эозинофилия мокроты, ни выдыхаемые газы не оценивались проспективно при постановке диагноза БА. Существует необходимость дальнейшей разработ­ки неинвазивных измерений, позволяющих распозна­вать воспаление дыхательных путей.

Определениеаллергическогостатуса

Наличие аллергических компонентов при БА может быть выявлено посредством кожных тестов или измерений специфического IgE в сыворотке. Несмотря на то что эти тесты малоинформативны для диагностики БА, они помогают определить факторы риска или триггеры, на основании чего может быть рекомендован соответст­вующий контроль факторов окружающей среды. Прово­кация с предполагаемым аллергеном или сенсибили­зирующим веществом также может оказать помощь в определении причинной связи, особенно в производст­венных условиях27, однако проведение таких тестов в обычной практике не рекомендуется прежде всего по соображениям безопасности.

Кожные тесты с аллергенами представляют собой основной диагностический инструмент при определе­нии атопического статуса. В диагностических целях наиболее часто применяются прик-тесты. Их характе­ристики - простота, быстрота выполнения, низкая сто­имость и высокая чувствительность - объясняют их важное значение. Однако при неправильном проведе­нии кожные тесты могут приводить к ошибочным поло-

жительным или отрицательным результатам. Измере­ние специфического IgE в сыворотке по информатив­ности не превосходит кожные тесты и является более дорогим. Основным ограничением методов оценки ал­лергического статуса является то, что положительный результат теста не обязательно означает, что заболева­ние имеет аллергическую природу, так как у некоторых лиц имеются специфические lgE-антитела без каких-либо симптомов. Соответствующее экзогенное воз­действие и его связь с симптомами должна быть под­тверждена анамнезом. Измерение общего IgE в сыво­ротке не имеет ценности в качестве диагностического теста для выявления атопии.

СЛУЧАИ, ОСОБЕННОТРУДНЫЕ

ДЛЯДИАГНОСТИКИ

В этом разделе особое внимание уделяется пробле­мам, возникающим при установлении диагноза БА у де­тей, у пожилых людей, при выявлении взаимосвязи с профессиональными факторами риска, при диагности­ке сезонной БА и кашлевого варианта болезни. Для этих групп пациентов измерение степени обструкции бронхов и вариабельности показателей особенно по­лезно для постановки диагноза БА.

Бронхиальнаяастмадетскоговозраста

Диагностика БА в детском возрасте может быть осо­бенно сложной проблемой, поскольку эпизодические свистящие хрипы и кашель - наиболее частые симпто­мы, отмечаемые при детских болезнях, особенно в воз­расте до 3 лет3. Хотя медицинские работники все чаще инструктируются о необходимости установления диа­гноза БА при обнаружении повторяющихся эпизодов свистящих хрипов, удушья и кашля (особенно если симптомы возникают ночью или ранним утром), болез­ни, которые могут лежать в основе этих проявлений, различаются у младенцев, детей старших возрастных групп и взрослых36. Использование термина «бронхи­альная астма» для описания расстройств у этих детей имеет серьезные клинические последствия. Он подра­зумевает синдром, при котором существует воспале­ние дыхательных путей и для которого существует от­дельная схема терапии.

Чем младше ребенок, тем больше вероятность того, что рецидивирующие свистящие хрипы не связаны с БА. Их причинами в младенчестве могут быть муковис-цидоз, повторяющиеся аспирации молока, синдром первичной цилиарной дискинезии, первичный иммуно­дефицит, врожденные сердечные заболевания, врож­денные пороки развития, вызывающие сужение интра-торакальных дыхательных путей, и аспирация ино­родных тел. Неонатальное возникновение симптомов отставания в развитии, симптомы, связанные с рвотой, очаговые легочные и кардиоваскулярные признаки - все это предполагает альтернативный диагноз и указывает на необходимость дальнейших исследований, таких как

лотовый тест для исключения муковисцидоза, исследо­вание иммунного статуса и гастроэзофагеального реф-люкса. Рентгенографическое обследование грудной клетки является важным диагностическим тестом для исключения альтернативных причин обструкции.

Среди тех детей, для которых был исключен альтер­нативный диагноз, существует вероятность того, что повторяющиеся свистящие хрипы не имеют единого патогенеза3. Тем не менее, существуют два основных варианта такой патологии у детей младшего возраста. Некоторые дети, у которых повторяющиеся эпизоды свистящих хрипов связаны с острой вирусной инфек­цией, что часто бывает как первый эпизод бронхиолита, связанного с респираторно-синцитиальным вирусом, не имеют семейного атопического анамнеза и сами не имеют признаков атопики37'38. Обычно они «перераста­ют» свои симптомы в дошкольном возрасте и в даль­нейшем не заболевают БА, хотя могут наблюдаться ми­нимальные изменения в функции легких, а также брон­хиальная гиперреактивность. Этот синдром, возможно, более связан с нарушенной геометрией респираторно­го тракта, чем с воспалением39, и таким образом меха­нистически отличается от более ясного хронического воспалительного процесса, который лежит в основе БА у детей более старшего возраста и взрослых.

У других детей с БА отмечается атопический фон (ча­сто связанный с экземой), симптомы которого возника­ют в младенчестве, сопутствуют ребенку в более стар­шем возрасте и остаются во взрослом периоде40. У этих детей характерные признаки воспаления дыхательных путей могут отмечаться даже в младенчестве. Однако практически применимых клинических тестов, которые могли бы быть выполнены для выявления воспаления дыхательных путей в этом возрасте, не существует. Не существует также точных маркеров прогнозирования дальнейшего течения заболевания для каждого кон­кретного ребенка. Однако у маленьких детей с частыми эпизодами свистящих хрипов семейный анамнез БА вместе с проявлениями атопии значительно увеличива­ет риск развития БА в возрасте 6 лет41. При возникнове­нии свистящих хрипов в раннем возрасте (до 2 лет) ве­роятность того, что симптомы заболевания будут сохра­няться в более позднем возрасте, невелика337'38.

По-видимому, взаимосвязь между свистящими хри­пами, связанными с повторяющимися вирусными ин­фекциями, и последующим развитием персистирую-щей БА требует дальнейшего исследования. Не только неясность этиологических механизмов БА в детстве препятствует ее диагностике, имеет также значение и нежелание части врачей устанавливать диагноз БА и, следовательно, начинать соответствующее лечение. Ввиду того что симптомы поражения нижних отделов респираторного тракта у детей, так похожие на симпто­мы БА, весьма распространены (и обычно возникают в связи с респираторными симптомами верхних отделов дыхательных путей), часто либо не ставится правиль­ный диагноз, либо устанавливается несвоевременно, что лишает ребенка противоастматического лечения. Хотя у таких маленьких детей существует возможность

назначения чрезмерно активной терапии, эпизоды об­струкции могут быть уменьшены по интенсивности и продолжительности, скорее, при эффективном исполь­зовании противовоспалительных препаратов и бронхо-литиков, чем антибиотиков. Это объясняет причину, по которой медицинским работникам рекомендуется ис­пользовать термин «бронхиальная астма», а не другую терминологию для описания повторных вирус-ассо-циированных эпизодов свистящих хрипов в раннем детском возрасте.

БА во всех возрастных группах может проявляться только повторными эпизодами кашля, особенно ночью, после физической нагрузки и после вирусного заболева­ния, но эти признаки особенно часто наблюдаются при болезнях в детстве. Наличие повторяющегося ночного кашля у детей, в остальном совершенно здоровых, поз­воляет предположить диагноз БА.

У детей в возрасте до 5 лет диагноз БА должен осно­вываться главным образом на результатах клинической оценки и оценки симптомов и результатов физикально-го обследования. Ввиду того что измерение обструк­ции и гиперреактивности дыхательных путей у младен­цев и детей младшего возраста требует сложного обо­рудования и является довольно трудным42, эти измерения могут быть рекомендованы только в иссле­довательских целях. Пробный курс лечения является, вероятно, наиболее надежным путем постановки диа­гноза БА у детей (а также и у многих взрослых). Прогно­стические признаки включают семейный анамнез БА или экземы и наличие экземы у ребенка с респиратор­ными симптомами38. Детей в возрасте 4-5 лет можно научить пользоваться пикфлоуметром и получать до­стоверные результаты. Однако несмотря на строгий контроль родителей за тем, как и когда проводятся эти измерения, измерение ПСВ в этом возрасте может быть неадекватным43. Использование дневников для записи симптомов, результатов пикфлоуметрии и лече­ния играет важную роль в стратегии лечения БА.

У некоторых детей симптомы БА провоцируются только физической нагрузкой. В этой группе (когда есть сомнения относительно наличия у ребенка легкой формы БА) полезно проведение нагрузочного теста. 6-минутный протокол нагрузки бегом легковыполним в клинической практике. Использование этого теста сов­местно с измерениями обструкции (ОФВ1 или ПСВ) может быть особенно полезно для постановки точного диагноза БА44, особенно если кашель, вызываемый на­грузкой, похож на кашель, спонтанно возникающий в ночные часы.

Бронхиальнаяастмаупожилыхпациентов

Группой пациентов, у которых диагноз БА часто не уста­навливают или устанавливают ошибочно, являются ли­ца пожилого возраста45. Хотя повреждения легких в ре­зультате курения или длительного воздействия распы­ленных в воздухе вредных веществ окружающей среды приводят к таким заболеваниям, как бронхит, эмфизема и фиброз легких в данной возрастной группе, сейчас становится все более очевидным, что недиагностиро-

ванная БА является частой причиной появления респи­раторных симптомов, которые могут поддаваться лече­нию. Еще одним осложняющим фактором является то, что некоторые пожилые люди испытывают трудности при выполнении легочных тестов, особенно при изме­рении ПСВ. Это означает, что поставить диагноз БА или хронического бронхита только на основании симптомов очень трудно.

Позднее возникновение БА иногда связано с вас-кулитами и высокой эозинофилией (синдром Churg-Strauss). У пожилых пациентов длительная БА может переходить в тяжелую деструктивную фазу, свя­занную с бронхолегочным аллергическим аспергилле-зом. Характерно, однако, что позднее возникновение БА не связано со специфической аллергической сенси­билизацией.

В более поздние периоды жизни курение и возрос­ший уровень IgE в сыворотке, видимо, являются неза­висимыми друг от друга показателями бронхиальной обструкции, хотя и могут взаимодействовать между со­бой46. В этой связи все больше можно слышать мнение, что ХОБЛ, связанная с длительным курением, может быть важным воспалительным компонентом, который является чувствительным к противовоспалительному лечению, тем самым стирается граница между БА и другими формами обструктивных заболеваний лег­ких47. Если существуют сомнения в диагнозе, пробный курс таблетированных ГКС, после которого отмечается более чем 12% увеличение ОФВ1 и 15% увеличение ПСВ, сопровождаемое улучшением симптомов и сниже­нием потребности в бронхолитиках, обычно подтверж­дает диагноз БА как причины хронических респиратор­ных симптомов.

Пожилые люди особенно подвержены эпизодам сви­стящих хрипов, одышки и кашля, вызываемых левоже-лудочковой недостаточностью (иногда ошибочно назы­ваемой сердечной астмой)45. Наличие усиления симп­томов при физической нагрузке и по ночам может привести к еще большей диагностической путанице. Тщательный сбор анамнеза, обследование, направлен­ное на исключение диагноза ишемической болезни сердца и сердечной дисфункции, вместе с ЭКГ и рент­генографией грудной клетки обычно проясняют карти­ну, но если и после этого остаются сомнения, полезно проведение курса лечения диуретиками.

У пациентов пожилого возраста трудно не только ус­тановить диагноз БА, но и определить степень тяжести заболевания, потому что в этом возрасте, по сравне­нию с молодыми людьми, снижается острота ощуще­ния симптомов и их тяжести вследствие адаптации к другому образу жизни.

Профессиональнаябронхиальнаяастма

БА, приобретенная на рабочем месте, является диагно­зом, который часто пропускают до тех пор, пока меди­цинский работник не заподозрит такое заболевание. Известно, что многие вдыхаемые химические вещества вызывают БА, присутствуя в окружающей среде на ра­бочем месте (см. табл. 3-4). Эти агенты варьируют от

высокореактивных низкомолекулярных соединений, таких как изоцианаты, до известных иммуногенов, та­ких как соли платины, а также таких как растительные комплексы и продукты животного происхождения. Про­фессиональная БА начинается исподволь и поэтому ча­сто ошибочно диагностируется как хронический брон­хит или некоторые формы ХОБЛ, следовательно, лечит­ся неправильно или не лечится совсем. Постановка диагноза требует четкого сбора анамнеза, связанного с профессиональной деятельностью; особенно важное значение имеют контакт с сенсибилизирующими фак­торами; отсутствие симптомов БА перед устройством на работу, а также подтвержденная документально связь между развитием симптомов на рабочем месте и регрессом этих симптомов после ухода с рабочего ме­ста. Подтвердить профессиональную БА можно с помо­щью исследования функции легких путем серийных из­мерений ПСВ на рабочем месте и вне рабочего места (единичные измерения менее показательны, чем се­рийные), а также специфических бронхопровокацион-ных тестов48. Растущее понимание того, что професси­ональная БА может персистировать или усугубляться даже при отсутствии продолжающегося воздействия аллергенов49, подтверждает необходимость раннего диагностирования, прекращения дальнейшего контак­та с провоцирующими факторами и фармакологичес­кого лечения.

Сезоннаябронхиальнаяастма

У некоторых сенсибилизированных пациентов БА мо­жет обостряться из-за сезонного выброса специфичес­ких аэроаллергенов. Примеры включают пыльцу бере­зы50, пыльцу трав51, Alternaria52 и пыльцу амброзии пыльнолистной53. Сезонная БА обычно связана с ал­лергическими ринитами. Этот тип БА может носить только интермиттирующий характер, при этом у паци­ентов в период между сезонами симптомы могут пол­ностью отсутствовать. С другой стороны, такая БА мо­жет возникать в виде сезонного ухудшения симптомов у пациентов с персистирующей БА.

Кашлевойвариантбронхиальнойастмы

Другой группой пациентов, у которых БА иногда может быть пропущена, являются пациенты с кашлевым вари­антом БА54. Эти пациенты страдают хроническим каш­лем, который является основным, если не единствен­ным симптомом. Обычно кашель возникает по ночам, следовательно оценки в течение дня могут быть нор­мальными. Для этих пациентов особенно важно доку­ментирование показателей функции легких или гипер­реактивности дыхательных путей и, возможно, иссле­дования эозинофилов в мокроте. В этой группе встречаются пациенты, у которых отмечается кашель и обнаружены эозинофилы в мокроте, но показатели функции легких при спирометрии и оценке гиперреак­тивности дыхательных путей нормальные55.

У некоторых пациентов с артериальной гипертензи-ей, принимающих ингибиторы ангиотензинпревращаю-щего фермента, или пациентов с гастроэзофагеальным рефлюксом может развиться кашель, обладающий сходством с кашлевым вариантом БА56.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯДИАГНОСТИКА

БА является одной из наиболее частых причин воз­никновения респираторных симптомов, но существует много других легочных заболеваний с похожими симп­томами (табл. 5-3). Важным шагом в подтверждении диагноза бронхиальной БА служит обнаружение (пред­почтительно с помощью спирометрии) обратимой и ва­риабельной бронхиальной обструкции.

Хотя у детей БА и респираторные инфекции вызыва­ют появление свистящих хрипов как последствия рас­пространенной обструкции, респираторные симптомы также могут появляться за счет локализованной обст­рукции дыхательных путей и вдыхания инородных тел57. Эти причины должны всегда рассматриваться при диф­ференциальной диагностике (табл. 5-4). Другим диа­гнозом, который должен всегда приниматься во вни­мание как у взрослых, так и у детей, является псевдо­астма, наиболее часто вызываемая дисфункцией голосовых связок58. У взрослых БА в сочетании с ХОБЛ является общей проблемой бывших и настоящих ку­рильщиков.

КЛАССИФИКАЦИЯБРОНХИАЛЬНОЙАСТМЫ

БА может быть классифицирована на основе этиоло­гии, тяжести и особенностей проявления бронхиальной обструкции.

Этиология

Было предпринято много попыток классифицировать БА по этиологии, особенно в отношении сенсибилизи­рующих веществ окружающей среды. Такая классифи­кация, однако, не может быть полной из-за наличия па­циентов, у которых не выявлены причинные факторы окружающей среды. Тем не менее, усилия, направлен­ные на идентификацию специфических причинных фак­торов окружающей среды, должны быть частью началь­ной клинической оценки, потому что это предоставляет возможность проводить элиминационные мероприятия при лечении БА.

Тяжестьзаболевания

Традиционная оценка тяжести БА сочетает анализ симптомов, количества (32-агонистов, применяемых для лечения симптомов, функции легких (табл. 5-5). Установлено, что оценка БА, основанная на клиничес­ких (симптоматических) показателях тяжести заболе­вания на протяжении последнего года, соответствует патологическим признакам воспаления дыхательных путей59. Как уровень бронхиальной обструкции, так и его вариабельность позволяет подразделить БА на че­тыре ступени: интермиттирующую БА, легкую персис-тирующую БА, персистирующую БА средней тяжести и тяжелую персистирующую БА. Такой тип классифика­ции БА, основанный на тяжести болезни, важен в ситу­ации, когда необходимо принять решение о лечении БА при оценке состояния пациента. Это связано с тем, что терапия БА подразумевает ступенчатый подход, при котором уровень терапии увеличивается при возраста­нии степени тяжести заболевания.

Тяжесть состояния пациента перед началом лече­ния может быть классифицирована по одной из четы­рех ступеней на основе отмеченных клинических при­знаков (см. табл. 5-5). Если пациент уже получает ле­чение, классификация тяжести заболевания должна основываться на имеющихся клинических признаках и количествах ежедневно принимаемых при этом лекар­ственных препаратов60 (табл. 5-6). Следовательно, па­циенты с сохраняющимися (несмотря на проведение терапии, соответствующей данной ступени) симптома­ми легкой персистирующей БА должны рассматривать­ся как имеющие персистирующую БА средней тяжести. Аналогично у больного с сохраняющимися (несмотря на проводимое адекватное лечение) симптомами пер­систирующей БА средней тяжести должна быть уста­новлена тяжелая персистирующая БА. Таким образом, комбинация текущего уровня симптомов и текущей сту­пени лечения дает возможность установить тяжесть БА для пациента и назначить соответствующее лечение.

Таблица 5-5. КлассификациятяжестиБАпо клиническимпризнакампередначаломлечения СТУПЕНЬ 1: интермиттирующаяБА Симптомы реже 1 раза в неделю Короткие обострения Ночные симптомы не чаще 2 раз в месяц • ОФВ, или ПСВ > 80% от должных значений • Вариабельность показателей ПСВ или ОФВ, < 20% СТУПЕНЬ 2: легкаяперсистирующаяБА Симптомы чаще 1 раза в неделю, но реже 1 раза в день Обострения могут влиять на физическую активность и сон Ночные симптомы чаще 2 раз в месяц • ОФВ1 или ПСВ > 80% от должных значений • Вариабельность показателей ПСВ или ОФВ1 = 20-30% СТУПЕНЬ 3: персистирующаяБАсреднейтяжести Ежедневные симптомы Обострения могут влиять на физическую активность и сон Ночные симптомы чаще 1 раза в неделю Ежедневный прием ингаляционных р2-агонистов коротко­го действия • ОФВ1 или ПСВ от 60 до 80% от должных значений • Вариабельность показателей ПСВ или ОФВ1 > 30% СТУПЕНЬ 4: тяжелаяперсистирующаяБА Ежедневные симптомы Частые обострения Частые ночные симптомы Ограничение физической активности • ОФВ1 или ПСВ < 60% от должных значений • Вариабельность показателей ПСВ или ОФВ1 > 30%

Таблица 5-6. КлассификациятяжестиБАпоежедневномуприемулекарственныхпрепаратовиреакции налечение
Симптомыифункциялегких натекущейтерапии	Текущаяступеньлечения*
	ступень 1: интермиттирующая	ступень 2: легкая персистирующая	ступень 3: персистирующая средней тяжести
		Уровеньтяжести
Ступень 1: интермиттирующая Симптомы реже 1 раза в неделю Короткие обострения Ночные симптомы не чаще 2 раз в месяц Нормальная функция легких между эпизодами проявления болезни	Интермиттирующая	Легкая персистирующая	Персистирующая средней тяжести
Ступень 2: легкая персистирующая Симптомы чаще 1 раза в неделю, но реже 1 раза в день Обострения могут влиять на физическую активность и сон Ночные симптомы чаще 2 раз в месяц, но реже 1 раза в неделю Нормальная функция легких между эпизодами проявления болезни	Легкая персистирующая	Персистирующая средней тяжести	Тяжелая персистирующая
Ступень 3: персистирующая средней тяжести Ежедневные симптомы Обострения могут влиять на физическую активность и сон Ночные симптомы чаще 1 раза в неделю 60% < ОФВ, < 80% от должного значения или 60% < ПСВ < 80% от лучшего личного показателя	Персистирующая средней тяжести	Тяжелая персистирующая	Тяжелая персистирующая
Ступень 4: тяжелая персистирующая Ежедневные симптомы Регулярные обострения Регулярные ночные симптомы ОФВ1 < 60% от должного значения или ПСВ < 60% от лучшего личного показателя * Лечение согласно описанному в главе 7, часть 4А, та(	Тяжелая персистирующая )Л. 7-4.	Тяжелая персистирующая	Тяжелая персистирующая

После того как контроль над заболеванием установлен и поддерживается в течение определенного времени, следует провести попытку уменьшения объема тера­пии. Если контроль поддерживается, степень тяжести должна быть пересмотрена в соответствии с новым ле­чением. Тяжесть обострений БА часто недооценивает­ся самим пациентом, его родственниками и медицин­скими работниками. Причины этого сложны; одна из них - невозможность провести оценку функции легких. Если тяжесть обострений БА не распознается, и они не лечатся соответствующим образом, эти обострения могут быть смертельными61. Очень важно понимать, что любой пациент, даже с длительно существующим легким течением БА, может страдать тяжелыми обост­рениями. Имеются специфические факторы, которые определяют высокий риск смерти от БА62. Они включа-

ют наличие жизнеугрожающих приступов в анамнезе, госпитализации в течение предыдущего года, психоло­гические проблемы, наличие в анамнезе интубаций по поводу БА, прекращение или прерывание терапии ГКС в последнее время и несоблюдение правильного режима приема лекарственных препаратов.

Временныехарактеристики бронхиальнойобструкции

БА может также быть классифицирована в соответст­вии с временными характеристиками бронхиальной об­струкции, измеренными с помощью ПСВ. Эта форма классификации, вероятно, отражает различные пато­логические причины обструкции и имеет терапевтичес­кое применение. Интермиттирующая БА может быть определена как наличие редких случайных респиратор-

ных симптомов и сопутствующего снижения ПСВ (за последний год) в сочетании с нормальными значения­ми ПСВ и нормальной или близкой к нормальной реак­тивностью дыхательных путей между эпизодами ухуд­шения состояния. В отличие от нее персистирующая БА характеризуется фазами обострения и ремиссии, раз­бросом в дневных и ночных показателях ПСВ, частым появлением симптомов и стойкой гиперреактивностью дыхательных путей. У некоторых пациентов с длитель­ной персистирующей БА и необратимым компонентом обструкции не удается достичь нормальных показате­лей функции легких, несмотря на интенсивную терапию ГКС. Термин «хрупкая (brittle) астма» иногда использу­ется для описания пациентов с гиперреактивностью дыхательных путей и чрезмерной вариабельностью ежедневных измерений обструкции. Эти пациенты осо­бенно подвержены риску возникновения внезапных, тя­желых, угрожающих жизни обострений.

СПИСОКЛИТЕРАТУРЫ

Sears MR. Natural history and epidemiology. In: Fitzgerald JM,Ernst P, Boulet LP, O'Byrne PM, eds. Evidence-based asthmamanagement. Hamilton, ВС: Decker; 2001. p. 1-12.

Helms PJ. Issues and unmet needs in pediatric asthma. PediatrPulmonol 2000;30:159-65.

Wilson NM. Wheezy bronchitis revisited. Arch Dis Child1989;64:1194-9.

Abramson MJ, Hensley MJ, Saunders NA, Wlodarczyk JH.Evaluation of a new asthma questionnaire. J Asthma1991:28:129-39.

5. . Burney PG, Laitinen LA, Perdrizet S, Huckauf H, Tattersfield AE,

Chinn S, et al. Validity and repeatability of the IUATLD (1984) Bronchial Symptoms Questionnaire: an international compari­son. EurRespir J 1989;2:940-5.

Juniper EF, O'Byrne PM, Guyatt GH, Ferrie PJ, King DR.Development and validation of a questionnaire to measure asth­ma control. EurRespir J 1999:14:902-7.

Juniper EF, Guyatt GH, Cox FM, Ferrie PJ, King DR.Development and validation of the Mini Asthma Quality of LifeQuestionnaire. EurRespir J 1999:14:32-8.

Jones PW. Quality of life measurement in asthma. Eur Respir J1995:8:885-7.

Killian KJ, Summers E, Watson RM, O'Byrne PM, Jones NL,Campbell EJ. Factors contributing to dyspnoea during bron-choconstriction and exercisein asthmatic subjects. Eur Respir J1993:6:1004-10.

Ryan G, Latimer KM, Dolovich J, Hargreave FE. Bronchialresponsiveness to histamine: relationship to diurnal variation ofpeak flow rate, improvement after bronchodilator, and airwaycalibre. Thorax 1982:37:423-9.

O'Byrne P, Cuddy L, Taylor DW, Birch S, Morris J, Syrotiuk J.The clinical efficacy and cost benefit of inhaled cortiocosteroidsas therapy in patients with mild asthma in primary care practice.Can Respir J 1996:3:169-175.

van Essen-Zandvliet ЕЕ, Hughes MD, Waalkens HJ,Duiverman EJ, Pocock SJ, Kerrebijn KF. Effects of 22 months oftreatment with inhaled corticosteroids and/or beta-2-agonistson lung function, airway responsiveness, and symptoms in chil­dren with asthma. The Dutch Chronic Non-specific Lung DiseaseStudy Group. Am Rev Respir Dis 1992:146:547-54.

Standardized lung function testing. Official statement of theEuropean Respiratory Society. EurRespir J 1993:16Suppl:1-100.

Standardization of spirometry, 1994 update. American ThoracicSociety. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152:1107-36.

Lung function testing: selection of reference values and interpre­tative strategies. American Thoracic Society. Am Rev Respir Dis1991:144:1202-18.

Quanjer PH, Lebowitz MD, Gregg I, Miller MR, Pedersen OF.Peak expiratory flow: conclusions and recommendations of aWorking Party of the European Respiratory Society. Eur Respir J1997;24Suppl:2S-8S.

Killian KJ, Watson R, Otis J, StAmandTA, O'Byrne PM.Symptom perception during acute bronchoconstriction.Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:490-6.

Kendrick AH, Higgs CM, Whitfield MJ, Laszlo G. Accuracy of per­ception of severity of asthma: patients treated in general prac­tice. BMJ 1993:307:422-4.

Nowak RM, Pensler Ml, Sarkar DD, Anderson JA, Kvale PA,Ortiz AE, et al. Comparison of peak expiratory flow and FEV1admission criteria foracute bronchial asthma. Ann Emerg Med1982:11:64-9.

20» Gibson PG, Wong BJ, Hepperle MJ, Kline PA, Girgis-Gabardo A, Guyatt G, et al. A research method to induce and examine a mild exacerbation of asthma by withdrawal of inhaled corticosteroid. Clin Exp Allergy 1992;22:525-32.

Sawyer G, Miles J, Lewis S, Fitzharris P, Pearce N, Beasley R.Classification of asthma severity: should the internationalguidelines be changed? Clin Exp Allergy 1998;28:1565-70.

Eid N, Yandell B, Howell L, Eddy M, Sheikh S. Canpeakexpiratory flow predict airflow obstruction inchildrenwith asthma? Pediatrics 2000; 105:354-8.

Brand PL, Duiverman EJ, Waalkens HJ, van Essen-Zandvliet ЕЕ,Kerrebijn KF. Peak flow variation in childhood asthma: correlationwith symptoms, airways obstruction, and hyperresponsivenessduring long-term treatment with inhaled corticosteroids. DutchCNSLD Study Group. Thorax 1999:54:103-7.

Quackenboss JJ, Lebowitz MD, Krzyzanowski M. The normalrange of diurnal changes in peak expiratory flow rates.Relationship to symptoms and respiratory disease. Am RevRespir Dis 1991:143:323-30.

Reddel HK, Salome CM, Peat JK, Woolcock AJ. Which index ofpeak expiratory flow is most useful in the management of stableasthma? Am J Respir Crit Care Med 1995:151:1320-5.

D'Souza WJ, Те Karu H, Fox C, Harper M, Gemmell T,Ngatuere M, et al. Long-term reduction in asthma morbidityfollowing an asthma self-management programme. Eur Respir J1998:11:611-6.

Venables KM, Chan-Yeung M. Occupational asthma. Lancet1997;349:1465-9.

Cockcroft DW, Hargreave FE. Airway hyperresponsiveness.Relevance of random population data to clinical usefulness.Am Rev Respir Dis 1990:142:497-500.

O'Byrne P. Bronchial challenges by pharmacologic agents.

In: Clark TJH, Godfrey S, Lee TH, Thomson NC, eds. Asthma, 4th edition. London: Arnold; 2000. P. 92-103.

Ramsdale EH, Morris MM, Roberts RS, Hargreave FE.Asymptomatic bronchial hyperresponsiveness in rhinitis.J Allergy Clin Immunol 1985;75:573-7.

van Haren EH, Lammers JW, Festen J, Heijerman HG, Groot CA,van Herwaarden CL. The effects of the inhaled corticosteroidbudesonide on lung function and bronchial hyperresponsivenessin adult patients with cystic fibrosis. Respir Med 1995:89:209-14.

Ramsdale EH, Morris MM, Roberts RS, Hargreave FE. Bronchialresponsiveness to methacholine in chronic bronchitis: relation­ship to airflow obstruction and cold air responsiveness. Thorax1984:39:912-8.

Pizzichini MM, Popov ТА, Efthimiadis A, Hussack P, Evans S,Pizzichini E, et al. Spontaneous and induced sputum to measureindices of airway inflammation in asthma. Am J Respir Crit Care

' Med 1996:154:866-9.

Kharitonov S, Alving K, Barnes PJ. Exhaled and nasal nitric oxidemeasurements: recommendations. The European RespiratorySociety Task Force. EurRespir J 1997; 10:1683-93.

Horvath I, Barnes PJ. Exhaled monoxides in asymptomaticatopic subjects. Clin Exp Allergy 1999:29:1276-80.

Warner JO, Gotz M, Landau LI, Levison H, Milner AD,Pedersen S, et al. Management of asthma: a consensus state­ment. Arch Dis Child 1989;64:1065-79.

Pullan CR, Hey EN. Wheezing, asthma, and pulmonary dysfunc­tion 10 years after infection with respiratory syncytial virus ininfancy. BMJ (Clin Res Ed) 1982:284:1665-9.

нахождение совместных целей;

обратная связь и проверка.

Обучение врачей навыкам общения с пациентом мо­жет привести к неизмеримо лучшим результатам для больных, включая возрастание уровня удовлетворенно­сти пациента, улучшение состояния здоровья и сниже­ние использования ресурсов здравоохранения, и эти успехи могут быть достигнуты без какого-либо увеличе­ния времени, необходимого для консультаций23. Ис­следования, проведенные в последнее время, также продемонстрировали, что пациента можно научить из­влекать больше пользы от консультаций. В одном ис­следовании пациентов обучали тому, как предостав­лять врачам информацию о состоянии своего здоро­вья, методам поиска информации и методам проверки правильности понимания того, что врач говорит им, и это привело к значительному улучшению комплайнса и общего состояния здоровья24.

Методыполученияинформации

Пациенты могут получить информацию о БА и ее ле­чении:

слушая медицинского работника;

при чтении книг или брошюр, просмотре видео­фильмов или прослушивании аудиозаписей;

посещая образовательные курсы по БА;

посещая общественные собрания или группы под­держки пациентов с целью получения знаний от дру­гих больных;

при чтении статей в газетах и журналах;

при просмотре телевизионных программ или про­слушивании радиопередач;

используя Интернет или интерактивные мультиме­дийные средства.

В ряде исследований проводилась оценка эф­фективности различных методов обучения при БА. Од­ним из выводов является то, что предпочтения пациен­та не всегда свидетельствуют об эффективности. Например, было продемонстрировано, что пациенты предпочитали чтение книг прослушиванию аудиозапи­сей, но последнее признано более эффективным в плане получения знаний25. Было также показано, что вмешательства, подразумевающие только предостав­ление информации, могут улучшать знания пациента, но не обязательно приводят к улучшению функции лег­ких или снижению использования ресурсов здравоо­хранения26'27. Что действительно может привести к улучшению контроля над заболеванием, так это более интерактивные образовательные методики, совмещен­ные с индивидуальными консультациями28'29. Напри­мер, три образовательных занятия по БА, проведенные специально подготовленной медицинской сестрой, мо­гут быть достаточными для уменьшения числа пациен­тов, повторно поступающих в отделения интенсивной терапии с неконтролируемой БА. Посещение «классов по БА» также продемонстрировало снижение госпита­лизаций и поступлений в отделения интенсивной тера­пии на протяжении как минимум 12 мес после обуче­ния30. В другом контролируемом исследовании обуче-

ние в форме 30-минутных индивидуальных занятий, 60-минутного занятия в группе поддержки пациентов с БА и два коротких телефонных разговора увеличили практические навыки, а также комплайнс (на период продолжительностью более 12 мес)31.

Не всегда легко выявить компонент вмешательства, который действительно определяет его эффективность (предоставление информации, тщательное медицин­ское наблюдение, самоведение или последующее на­блюдение и расширенный контроль). Что представля­ется действительно эффективным, так это предостав­ление вербальной информации и затем повторение информации несколькими другими путями, отобранны­ми на основе образовательного статуса пациента и уровня его грамотности32. Видеопособия могут быть более подходящими, чем брошюры, и более полезны­ми при обучении пользованию ингаляционными уст­ройствами. Информацию о различных типах ингалято­ров и об их использовании можно найти в Интернете на сайте GINA (http://www.ginasthma.com).

Многие больные получают пользу от посещения групп поддержки пациентов в качестве дополнения к обучению, проведенному медицинскими работниками. Формат этих групп различается в разных странах и ре­гионах, но большинство из них предоставляют пациен­там и членам их семей информационные материалы, многие создают возможность для образования групп, взаимную поддержку и обмен мнениями по контролю над БА. Такие группы поддержки пациентов созданы в разных странах, и некоторые из них представлены в Интернете на сайте GINA (http://www.ginasthma.com).

Обучениенапервичнойконсультации

Во время первой консультации пациент с БА нуждается в получении информации о диагнозе и простой инфор­мации о доступных видах лечения и обосновании реко­мендованных специфических вмешательств. Напри­мер, могут быть продемонстрированы различные при­боры для ингаляций, и пациент должен принять участие в обсуждении того, какой из них наиболее ему подходит. Некоторые из этих приборов и их исполь­зование продемонстрировано на сайте GINA (http://www.ginasthma.com). Каждый год в обращение вводятся новые приборы. Может быть полезно исполь­зовать список с характеристиками и критериями выбо­ра устройств для ингаляций. Пациенты должны быть проинструктированы относительно вторичных профи­лактических мер - например, избегать курения и ал­лергенов, профессиональных сенсибилизаторов, пре­паратов, вызывающих обострения БА. Должны быть объяснены последствия хронического воздействия поллютантов и аллергенов, даже если эти воздействия не всегда приводят к обострению БА. Советы пациен­там избегать таких повседневных провоцирующих фак­торов, как физическая нагрузка и воздействие холод­ного воздуха, обычно встречают неадекватное сопро­тивление, поэтому часто предпочтительнее изменить лечение для предотвращения обострений в результате воздействия этих факторов.

Пациентам должна быть предоставлена возмож­ность выразить свое мнение о БА и ее лечении. Необ­ходимо предоставить правдивую информацию о том, оправданы ли их опасения, и если да, то когда они могут оказаться реальностью. В большинстве случаев медицинскому работнику по силам поднять уровень надежд пациентов. Большинство пациентов ждут от ле­чения:

освобождения от симптомов днем и ночью;

отсутствия ограничений активности, включая заня­тия спортом;

наилучшей функции легких (например, пиковой ско­рости выдоха (ПСВ)).

При первичной консультации вербальная информа­ция должна быть дополнена предоставлением пись­менной (или в виде картинок для пациентов с низким уровнем грамотности)33 информации о БА и ее лече­нии. Пациентов и членов их семей необходимо просить делать отметки по всем вопросам, которые возникают при чтении этой информации или после консультаций. Пациенты должны понимать, что для получения даль­нейшей информации и ответов на вопросы будет пре­доставлено время при каждой последующей консуль­тации.

Во время этого первичного визита или при последу­ющей консультации, если необходимо, концепция мо­ниторинга ПСВ должна рассматриваться таким обра­зом, чтобы она соответствовала возрасту пациента, возможностям и клинической оценке. Пациенты, осо­бенно те, у которых тяжесть заболевания выше сред­ней, должны пройти обучение измерению и записи по­казателей ПСВ. Техника быстрого выдоха, необходимая для определения ПСВ, сильно отличается от медленно­го вдоха при вдыхании дозированных аэрозолей; это может спутать пациента и поэтому требует проведения тщательного инструктажа. Когда пациент обучен, как записывать и интерпретировать ПСВ, полезным будет объяснить, что помимо абсолютных значений ПСВ важ­на их вариабельность. Пациент должен понимать, что этот мониторинг предпринимается для проверки эф­фективности терапии и дает ранний сигнал о возмож­ном ухудшении. Полезно обратить внимание на то, что измерение ПСВ производится не только для записей медицинского работника, но и обеспечивает клиничес­кую информацию для принятия решений по поводу ле­чения; таким образом, мониторирование ПСВ является инструментом самопомощи.

Таким образом, целью является обучение пациента методам самопомощи. Последний систематический обзор 22 исследований, проведенный группой Cochrane Airways34, в которых проводилось обучение пациентов, по сравнению с обычным лечением про­демонстрировал значительные положительные из­менения в тех группах, где проводилось обучение, в плане снижения заболеваемости и использования ре­сурсов здравоохранения. Эффективность была еще большей там, где вмешательства включали издание письменных планов самопомощи (уровеньдоказа­тельностиА).

УПРАВЛЯЕМОЕСАМОВЕДЕНИЕ

ИИНДИВИДУАЛЬНЫЕ

ПЛАНЫДЕЙСТВИЙ

ПРИБРОНХИАЛЬНОЙАСТМЕ

Управляемое самоведение БА - процесс, при котором пациенты изменяют лечение в ответ на изменение тя­жести их заболевания в соответствии с полученными ранее рекомендациями2235. Этот процесс вовлекает в одно целое оценку состояния и лечение, разработан­ные письменные руководства для длительного лечения БА и лечения обострений. Проверка выполнения пред­писаний и последующее наблюдение медицинскими работниками также вносит важный вклад в успех этой стратегии.

Концепция управляемого самоведения БА появилась в связи с пониманием, что опоздание с распознаванием обострений БА и началом соответствующей терапии яв­ляется важным фактором, способствующим заболевае­мости и смертности от БА10'36'37. Более того, врачи зна­ют, что большинство приступов БА возникает вне кли­ник, и пациенты пытаются справиться с ними без предварительной консультации с врачом. Такое поло­жение вещей подталкивает врачей к развитию путей обучения пациентов, страдающих БА, тому, как распоз­нать и лечить обострения БА в соответствии с имеющи­мися медицинскими знаниями.

Принцип управляемого самоведения включен почти во все национальные и международные руководства по лечению БА. Его основные положения представлены в табл. 6-8.

Было разработано большое количество различных систем управляемого самоведения, которые проде­монстрировали эффективность в лечении БА34'38"45. Примеры рекомендованных планов самолечения мож­но найти на различных сайтах в Интернете (UK National Asthma Campaign Plan - http://www.asthma.org.uk; International Asthma Management Plan «Zone System» -http://www.nhlbisupport.com/asthma/index.html; New Zea­land «Credit Card» System - http://www.asthmanz.co.nz).

Таблица 6-8. Основныеположенияуправляемого самоведенияБАдлявзрослых • Пациентов обучают комбинировать объективные оценки тя­жести БА (показатели пикфлоуметрии) с субъективной интер­претацией ключевых симптомов. • Пациентов обучают тому, какие лекарственные препараты нужно принимать постоянно, а какие следует принимать по необходимости. Это может включать прием р2~агонистов по потребности или для пациентов с тяжелыми формами заболе­вания системных глюкокортикостероидов, высокие дозы ин­галяционных (52-агонистов, кислородную терапию и медицин­ский осмотр. • Самооценка и самоведение интегрированы в письменные ру­ководства как по длительной терапии БА, так и по лечению обострений БА.

Оценка

Фундаментом успеха самоведения является способ­ность пациента распознавать ухудшение БА. Пациентов необходимо научить оценивать степень тяжести забо­левания, интерпретируя ключевые симптомы и выпол­няя измерения пиковой скорости выдоха46"48. Простой совет обратиться за медицинской помощью в случае, когда отмечаются какие-либо ночные симптомы, осо­бенно ночные пробуждения, или если симптомы не уменьшаются, несмотря на увеличение дозы ингаляци­онных Р2-агонистов, может быть особенно значи­мым49'50. Измерение пиковой скорости выдоха в до­машних условиях с определением процентного соотно­шения с должным значением или с лучшим ранее достигнутым результатом используется для объектив­ной оценки степени бронхиальной обструкции. Объек­тивные показатели являются особенно важными, пото­му что в ряде исследований было сделано заключение, что многие пациенты не способны достоверно опреде­лить изменения своей функции легких: так, они не мо­гут соотнести свое субъективное восприятие БА с пока­зателями легочной функции, такими как пиковая ско­рость выдоха47. Это сниженное восприятие изменений легочной функции может коррелировать с тяжестью БА51 и связано с возрастающим риском смерти от БА52, поэтому мониторинг пиковой скорости является дейст­вительно важным для взрослых пациентов с тяжелыми формами БА.

Плановыевизитыипоследующеенаблюдение

Существуют очевидные подтверждения того, что само­ведение и навыки использования ингалятора требуют постоянного подкрепления со стороны медицинского работника. Более того, уменьшение числа препаратов/ снижение их дозы при лечении БА может быть проведе­но только тогда, когда пациент регулярно наносит пла­новые визиты к врачу.

На консультациях во время плановых визитов об­суждаются возникшие вопросы пациента и рассматри­ваются любые проблемы, касающиеся БА и ее началь­ного лечения. Во время регулярных консультаций в по­следующем необходимо проверять навыки пациентов по использованию устройств для ингаляции, соблюде­ние плана медицинского лечения и рекомендаций по контролю за факторами окружающей среды. Также должны регулярно проверяться симптомы (и, если имеются, домашние записи показателей пикфлоумет-рии), отмеченные в дневнике пациента. Проверка из­мерений ПСВ в домашних условиях и мониторирова-ние симптомов являются необходимыми для того, что­бы убедиться, что лечение достигает поставленных целей, и, при необходимости, сделать соответствую­щие корректировки проводимой терапии. После пери­ода начального обучения частота измерения ПСВ в до­машних условиях и мониторирования симптомов час­тично зависит от степени тяжести заболевания. Пациентам с легкой или среднетяжелой БА с редкими приступами можно порекомендовать проводить мони­торинг только во время обострений, в то время как па-

циенты с более тяжелыми формами БА или так называемой хрупкой («brittle») БА должны проходить более регулярное наблюдение.

Самоведениеудетей

Так же как и взрослым, детям, страдающим БА (и их ро­дителям), необходимо знать, как самостоятельно ле­чить заболевание и контролировать свое состояние. Простые образовательные вмешательства персонала, уполномоченного проводить обучение детей, госпита­лизированных с БА, продемонстрировали значительное снижение частоты повторных госпитализаций и сниже­ние заболеваемости53. Это особенно важно, потому что БА является частой причиной госпитализации детей, может вызывать значительное беспокойство у других членов семьи, а также влиять на образование ребенка.

Эффективностьистоимость/эффективность

Планы управляемого самоведения, основанные на вышеизложенных подходах и принципах, привели к зна­чительному снижению заболеваемости и уменьшению необходимости обращаться за медицинской помо-шью34'38"42'44 (уровеньдоказательностиА). У пациен­тов отмечается снижение частоты госпитализаций от од­ной до двух третей, обращений в отделения интенсивной терапии, незапланированных визитов к врачу по поводу БА, пропущенных дней на рабочем месте и ночных про­буждений. Было установлено, что внедрение программы самоведения у 20 пациентов предотвращает 1 госпита­лизацию, а успешное завершение этой программы восе­мью пациентами предотвращает 1 поступление в отде­ление интенсивной терапии22. Менее детальное или ин­тенсивное вмешательство, которое включает обучение самоведению, но не предполагает разработку письмен­ного плана, является менее эффективным.

Планы самоведения, основанные либо на измере­нии ПСВ, либо на оценке симптомов, одинаково эф­фективны43 (уровеньдоказательностиВ), поэтому метод самоведения должен быть приспособлен к уров­ню практических навыков пациента, его предпочтениям и ресурсам. Планы управляемого самоведения, в кото­рых пациенты самостоятельно регулируют прием ле­карственных препаратов в соответствии с индивиду­альным письменным планом и у которых врач проводит проверку и корректировку дозы препарата32, столь же эффективны (уровеньдоказательностиВ). Следова­тельно, пациенты, которые не могут осуществлять са­моведение, могут, тем не менее, получить пользу от структурированных планов лечения и регулярных меди­цинских осмотров.

Экономическая оценка программ самоведения БА продемонстрировала улучшение экономической эф­фективности, главным образом за счет снижения ис­пользования ресурсов здравоохранения. Исходя из опубликованных результатов исследований соотноше­ние стоимость/эффективность составляет 1 : 2,5 и 1 . 729,44 (уровеньдоказательностиВ). Однако суще­ствует необходимость проведения новых исследова­ний в этой области.

Особыеситуации

Индивидуализация терапии БА и использование пись­менных планов самоведения позволяют пациенту справляться с большинством ситуаций, однако поездки всегда требуют специального планирования. Особенно полезной оказывается консультация у специалиста пе­ред поездкой, в ходе которой больной может получить советы относительно того, какое количество обычных лекарств и средств скорой помощи необходимо взять с собой, о необходимости держать лекарства под рукой, о том, что лекарства следует принимать независимо от того, где проходит отпуск, и о том, как получить меди­цинскую помощь в местных условиях, если она окажет­ся необходимой.

Беременные женщины должны обсудить возможные средства предотвращения развития БА у детей. Несмо­тря на то что по этому вопросу требуется проведение дополнительных исследований, имеются свидетельст­ва, что грудное вскармливание, уменьшение влияния на младенцев домашней пыли, и особенно домашнего кле­ща, снижение воздействия табачного дыма (если роди­тели курят) могут предупредить развитие БА. Это может быть особенно уместным для детей, чьи родители стра­дают аллергией, потому что атопия является наиболее важным фактором риска развития БА.

ОБРАЗОВАНИЕДРУГИХЛИЦ

Образование всех членов общества в области БА может помочь в том смысле, что члены общества могут распознать симптомы БА и помочь людям, страдающим этим заболеванием, обратиться за медицинской помо­щью и помочь им следовать их программам лечения. Большая осведомленность об этом состоянии также приведет к уменьшению чувства ущербности и поможет рассеять неправильные представления об этой болез­ни, которые могут иметь место.

Особые знания о БА и ее лечении должны быть пред­ложены школьным учителям и инструкторам физичес­кого воспитания; многие организации выпускают спе­циальные материалы по этому поводу. Также полезным является распространение знаний о БА среди работо­дателей. Большинство профессий подходят для паци­ентов, страдающих БА, в той же степени, что и для тех, кто не страдает этим заболеванием, однако возможны некоторые обстоятельства, при которых необходимо соблюдать осторожность.

ИСТОЧНИКИДАЛЬНЕЙШЕГО ПОЛУЧЕНИЯОБРАЗОВАТЕЛЬНЫХ МАТЕРИАЛОВ

Источники дальнейшего получения образователь­ных материалов, включая связи с некоторыми инфор-

мационными сайтами, можно найти на сайте GINA (http://www.ginasthma.com).

СПИСОКЛИТЕРАТУРЫ

Levy M, Bell L. General practice audit of asthma in childhood.BMJ (Clin Res Ed) 1984:289:1115-6.

van Schayck CR van Der Heijden FM, van Den Boom G,Tirimanna PR, van Herwaarden CL. Underdiagnosis of asthma: isthe doctor or thepatient to blame? The DIMCA project. Thorax2000;55:562-5.

Gellert AR, Gellert SL, Iliffe SR. Prevalence and management ofasthma in a London inner citygeneral practice. Br J Gen Pract1990:40:197-201.

Horn CR, Cochrane GM. Management of asthma in generalpractice. RespirMed 1989:83:67-70.

Horn CR, Essex E, Hill P, Cochrane GM. Does urinary salbutamolreflect compliance with the aerosol regimen in patients with asth­ma? Respir Med 1989;83:15-8.

Rand CS, Wise RA, Nides M, Simmons MS, Bleecker ER,Kusek JW, et al. Metered-dose inhaleradherence in a clinicaltrial. Am Rev Respir Dis1992;146:1559-64.

Spector SL, Kinsman R, Mawhinney H, Siegel SC,Rachelefsky GS, Katz RM, et al. Compliance of patients withasthma with an experimental aerosolized medication: implica­tions for controlled clinical trials. J Allergy Clin Immunol1986:77:65-70.

Strachan DP. Defining unmet need: relationship between asthmasymptoms, asthma related disability, and level of treatment in anationwide interview survey. Asthma 2000:5:137-40.

Blainey D, Lomas D, Beale A, Partridge M. The cost of acuteasthma-how much is preventable? Health Trends 1990:22:151-3.

British Thoracic Association. Death from asthma in two regionsof England. BMJ (Clin Res Ed) 1982;285:1251-5.

Bucknall CE, Slack R, Godley CC, Mackay TW, Wright SC.Scottish Confidential Inquiry into Asthma Deaths (SCIAD),1994-6. Thorax 1999:54:978-84.

Burr ML, Davies BH, Hoare A, Jones A, Williamson IJ,Holgate SK, et al. A confidential inquiry intoasthma deathsin Wales. Thorax 1999:54:985-9.

Grimshaw JM, Russell IT. Effect of clinical guidelines on medicalpractice: a systematic review of rigorous evaluations. Lancet1993:342:1317-22.

Smeele IJ, Grol RP, van Schayck CP, van den Bosch WJ,van den Hoogen HJ, Muris JW. Cansmall group educationand peer review improv ecare for patients with asthma/chronicobstructive pulmonary disease? Qual Health Care 1999;8:92-8.

Neville RG, Hoskins G, Smith B, Clark RA. Observations on thestructure, process and clinical outcomes of asthma care in gen­eral practice. Br J Gen Pract 1996:46:583-7.

Pearson MH, Bucknall CE. Measuring clinical outcomesin asthma. London: Royal College of Physicians; 1999.

Neville RG. Effective asthma audit. The Practitioner1995:239:203-5.

Coutts JA, Gibson NA, Paton JY. Measuring compliance withinhaled medication in asthma. Arch Dis Child 1992;67:332-3.

Ong LM, de Haes JC, HoosAM, Lammes FB. Doctor-patientcommunication: a review of the literature. Soc Sci Med1995:40:903-18.

Stewart MA. Effective physician-patient communication andhealth outcomes: a review. CMAJ 1995:152:1423-33.

Korsch BM, Negrete VF. Doctor-patient communication. Sci Am1972;227:66-74.

Partridge MR, Hill SR. Enhancing care for people with asthma:the role of communication, education, training and self-manage­ment. 1998 World Asthma Meeting Education and Delivery ofCare Working Group. Eur Respir J 2000:16:333-48.

Clark NM, Gong M, Schork MA, Kaciroti N, Evans D, Roloff D,et al. Long-term effects of asthma education for physicians onpatient satisfaction and use of health services. Eur Respir J2000:16:15-21.

ГЛАВА 7

ПРОГРАММАВЕДЕНИЯБОЛЬНЫХ

БРОНХИАЛЬНОЙАСТМОЙ:

6 ЧАСТЕЙ

ВВЕДЕНИЕ

Бронхиальная астма (БА) - хроническое заболевание, которое оказывает значительное влияние на больных, их семьи и общество. Хотя БА излечить нельзя, пра­вильное ведение больного чаще всего позволяет эф­фективно контролировать заболевание. Целями ведения больных БА являются:

достижение и поддержание контроля над симптома­ми болезни;

предотвращение обострения БА;

поддержание функции легких по возможности близ­кой к нормальным величинам;

поддержание нормального уровеня активности, втом числе физической;

исключение побочных эффектов противоастматиче-ских средств;

предотвращение развития необратимой бронхиаль­ной обструкции;

предотвращение связанной с БА смертности.

Эти цели лечения отражают понимание БА как хро­нического заболевания с прогрессирующим развитием хронического воспалительного процесса в дыхатель­ных путях, ведущего к рецидивирующим эпизодам та­ких реакций, как бронхиальная обструкция, гиперсекре­ция слизи и кашель. Многочисленные клинические исследования показали, что любая БА, по степени тяже­сти превышающая легкую интермиттирующую БА, бо­лее эффективно контролируется путем подавления и достижения регрессии воспалительного процесса, чем только лечением бронхоспазма и связанных с ним симптомов1^3. Более того, раннее вмешательство, на­правленное на устранение факторов риска, которые сенсибилизируют дыхательные пути, должно приводить к оптимальному контролю заболевания4, хотя отдален­ные результаты таких мероприятий пока неизвестны. Следует отметить, что опыт изучения профессиональ­ной БА указывает на то, что длительное воздействие

сенсибилизирующих агентов может вести к развитию необратимых изменений5.

К ведению больных БА можно подходить с нескольких сторон в зависимости от доступности различных форм противоастматической терапии и с учетом особенностей культуры и различий в национальных системах здравоо­хранения. В этой главе дается обзор различных подхо­дов к ведению больных БА, обсуждаются сравнительная эффективность, возможность применения, безопас­ность и стоимость этих подходов; они объединяются в программу ведения больных БА, состоящую из 6 частей.

Рекомендации этой главы связывают практические основы терапии БАс научным пониманием ее механиз­мов. Они, по возможности, основаны на результатах контролируемых клинических исследований, ссылки на которые приводятся в тексте. Рекомендации в отноше­нии тех аспектов клинического ведения больных БА, ко­торые не были предметом специальных клинических исследований, основаны на обзоре литературных дан­ных, клиническом опыте и мнении экспертов, работав­ших над этим проектом.

Ведение больных состоит из шести взаимосвязан­ных частей:

обучение больных для формирования партнерскихотношений в процессе их ведения;

оценка и мониторирование тяжести БА как с помо­щью записи симптомов, так и, по возможности, из­мерения функции легких;

устранение воздействия факторов риска;

разработка индивидуальных планов медикаментоз­ной терапии для длительного ведения детей ивзрослых;

разработка индивидуальных планов купированияобострений;

обеспечение регулярного динамического наблю­дения.

ЧАСТЬ 1. ОБУЧЕНИЕБОЛЬНЫХСЦЕЛЬЮФОРМИРОВАНИЯ ПАРТНЕРСКИХОТНОШЕНИЙВПРОЦЕССЕИХВЕДЕНИЯ

Обучение больных - процесс непрерывный. Пациент, страдающий БА, и члены его семьи должны получить подходящую информацию и пройти обучение для вы­работки навыков успешного контроля заболевания, из­менения дозы препаратов по мере необходимости в соответствии с планом ведения, разработанным вмес­те с медицинским работником, и поддержания удов-

летворительного качества жизни. Необходимо сделать акцент на формировании партнерских отношений между медицинскими работниками, пациентом и его семьей. Глава по обучению и обеспечению помощью подробно рассматривает это важное партнерство и важнейшие элементы обучения отдельных больных ве­дению БА.

ЧАСТЬ 2. ОЦЕНКАИМОНИТОРИРОВАНИЕТЯЖЕСТИ БРОНХИАЛЬНОЙАСТМЫСПОМОЩЬЮДНЕВНИКАСИМПТОМОВ

ИКОЛИЧЕСТВЕННОЙОЦЕНКИ ФУНКЦИОНАЛЬНОГОСОСТОЯНИЯЛЕГКИХ

КЛЮЧЕВЫЕПОЛОЖЕНИЯ:

ОтяжестиБАможносудитьпооценкесимпто­мов, измерениюфункциилегкихипотребностивлекарственныхпрепаратах.

Дляпостановкидиагнозаиоценкистепенитя­жестиБАупациентовстарше 5 летнеобходимоисследованиефункциилегких. ПоказателифункциилегкихследуеттакжеиспользоватьдлямониторированиятеченияБАиреакциибольно­гоналечение.

Мониторированиепиковойскоростивыдоха(ПСВ) являетсяважнымклиническимметодомдляиспользованиявкабинетеврача, отделенииинтенсивнойтерапииистационаре, атакжедома.

важными вопросами для мониторирования состояния больного с БА и его ответа на терапию являются следу­ющие: как часто пациент употребляет симптоматичес­кую («облегчающую») медикаментозную терапию и как часто у него появляются ночные симптомы, такие как ка­шель, свистящие хрипы или одышка. Полезными могут оказаться и вопросы о том, как часто больному прихо­дится ограничивать свои нормальную жизнедеятель­ность. Было показано, что визуальная аналоговая шкала целесообразна для оценки одышки с целью количест­венной оценки и мониторинга тяжести БА у отдельных пациентов, когда другие, более объективные тесты не­доступны7.

О тяжести БА можно судить по оценке симптомов, из­мерению функции легких и потребности в лекарствен­ных препаратах, как обсуждается в главе 5, посвящен­ной диагностике и классификации.

ОЦЕНКАСИМПТОМОВ

Для количественной, или балльной, оценки различных симптомов БА за определенный период времени могут быть использованы структурированные вопросники, которые заполняются самим больным или медицин­ским персоналом. Разработано много таких вопросни­ков, однако валидизацию по отношению к объективным показателям тяжести астмы прошли только некоторые из них. Однако правильно применяемые в динамике вопросники могут служить чувствительным методом для выявления обострения БА6. Конкретные вопросы о симптоматике должны зависеть от целей применения данного вопросника и от культурных традиций. Особо

ОЦЕНКАФУНКЦИИЛЕГКИХ

Исследования функции легких очень важны для диагно­стики и оценки степени тяжести БА у больных старше 5 лет. Эти показатели помогают косвенно оценить ги­перреактивность дыхательных путей, которая может коррелировать со степенью воспалительных измене­ний в них.

Исследование функции легких следует также прово­дить для мониторирования течения БА и ответа на ле­чение. Если пациент или медицинский персонал плохо распознает симптомы тяжести болезни, это может быть главным фактором задержки лечения и, тем са­мым, приводить к усугублению течения заболевания и увеличению смертности от обострений БА8. Если у больного есть возможность проводить пикфлоумет-рию, то это мероприятие позволяет реже и более пра­вильно пользоваться лекарственными средствами. Ис­следование функции легких для мониторирования БА является аналогом функциональных измерений при других хронических болезнях. Например, для монито-

рирования артериальной гипертонии проводятся изме­рения артериального давления с помощью сфигмома-нометра, а при диабете применяется определение уровня глюкозы крови с помощью тест-полосок или ци­фровых глюкометров.

Спирометрия рекомендуется для первоначального обследования большинства больных с подозрением на БА и у отдельных больных для периодического под­тверждения результатов домашнего мониторирования ПСВ, проводимого с помощью пикфлоуметра. В боль­шинстве случаев достаточно определять только ПСВ в качестве минимального объективного параметра, поз­воляющего в динамике оценивать симптомы и прини­мать терапевтические решения, если такие решения зависят от степени обструкции дыхательных путей. В отдельных случаях при затруднениях в оценке функ­ции внешнего дыхания у конкретного больного следует рекомендовать периодическое обследование в специ­ализированном подразделении функциональной пуль­монологической диагностики.

Мониторирование ПСВ - важный клинический метод для использования в кабинете врача, отделении неот­ложной помощи и стационаре, а также для домашнего применения, с помощью которого можно оценить тя­жесть бронхиальной обструкции, амплитуду суточных колебаний, контролировать ответ на терапию во время обострения, выявлять бессимптомное ухудшение функ­ции легких в домашних условиях и в кабинете врача, чтобы оказать помощь прежде, чем это ухудшение ста­нет более серьезным, а также контролировать ответ на долговременную терапию, объективизировать резуль­таты лечения для пациента и выявить провоцирующие факторы, включая профессиональные аллергены9. Ре­гулярное измерение ПСВ рекомендуется при каждом посещении врача или медицинской сестры. Монитори­рование ПСВ при динамическом наблюдении в период обострения как в условиях поликлиники, так и при ока­зании неотложной помощи является необходимым.

Для первоначальной оценки степени тяжести БА и ответа на терапию показано мониторирование ПСВ в домашних условиях 1 или 2 раза в сутки. Регулярное домашнее мониторирование ПСВ в течение нескольких месяцев или лет может быть особенно полезным для больных старше 5 лет с персистирующей БА, хотя для многих больных оно не является обязательным. При де­фиците пикфлоуметров продолжение домашнего мо­ниторирования (после первоначальной оценки) осо­бенно рекомендуется больным, перенесшим госпита­лизацию, а также недостаточно отчетливо ощущающим обструкцию дыхательных путей и поэтому плохо рас­познающим ранние симптомы, тем самым имея повы­шенный риск развития угрожающего жизни обострения болезни. Таких больных рекомендуется выявлять в ходе первичного мониторирования, наблюдая за тем, как они воспринимают тяжесть обострения.

ИзмерениеПСВ

Большинство взрослых больных, а также детей старше 5 лет обычно могут сами проводить измерения ПСВ.

Измерение нужно выполнять в положении стоя, сделать полный, максимально глубокий вдох до конца, а затем -короткий, максимально полный выдох. Поскольку ре­зультат измерения ПСВ зависит от усилия, вначале па­циентов следует обучить, как делать маневр для дости­жения наилучшего результата. Как при спирометрии, так и при пикфлоуметрии крайне важно использовать правильную технику выполнения и надлежащее обору­дование9"14.

В идеале измерение ПСВ нужно проводить 2 раза в сутки: сразу после пробуждения и 10-12 ч спустя, до и после применения бронхолитика, если в нем есть необ­ходимость. Если ПСВ определяется только 1 раз в сут­ки, это следует делать утром после пробуждения и все­гда до использования бронхолитика, если он требуется. Часть больных не будет выполнять эти рекомендации, или у них будет очень стабильное течение БА, и они предпочтут проводить измерение ПСВ лишь время от времени. Хотя при этом возможность раннего выявле­ния ухудшения функции легких теряется, данный метод все равно останется высокоинформативным в отноше­нии суточных колебаний бронхиальной проходимости. Если ПСВ определяется только 2-3 раза в неделю, луч­ше всего делать это утром и вечером одного и того же дня и всегда одинаково - до или после применения бронхолитика, если он употребляется; при этом может быть выявлено колебание ПСВ, превышающее 20% (что указывает на ухудшение течения БА).

Интерпретация результатов измерения ПСВ. Долж­ные значения ПСВ корректируются по росту, полу, расе и возрасту, а границы нормы для суточных его колеба­ний (или циркадных) описаны в литературе15"18. Одна­ко у многих больных значения ПСВ бывают постоянно выше или ниже, чем средние должные значения. Поэто­му рекомендуется выбирать такие желаемые значения ПСВ, которые основаны на наилучших показателях кон­кретного больного и его суточных колебаниях, что бо­лее удобно, чем учитывать их в процентах от нормаль­ных должных показателей, особенно у пациентов с хро­ническим нарушением функции внешнего дыхания.

Важно установить наилучшие индивидуальные пока­затели и минимальные суточные колебания в период, когда пациент получает эффективное лечение. Во вре­мя периода мониторирования длительностью 2-3 нед пациент должен регистрировать результаты измерения ПСВ как минимум 2 раза в сутки. Оба раза пациент дол­жен делать 3 измерения ПСВ подряд и записывать наи­лучшее из них. Если пациент получает бронхолитик, то ПСВ следует определять до и после его применения. Лучший индивидуальный показатель - это самый высо­кий показатель ПСВ, измеренный у данного пациента, получающего эффективное лечение. Если наилучший показатель пациента во время периода мониторирова­ния после приема бронхолитика (если пациент прини­мает его) составляет менее 80% от должного, или су­точные колебания превышают 20% опять-таки после приема бронхолитика, то показана более активная те­рапия при продолжении ежедневного мониторирова­ния. Чтобы установить индивидуальные наилучшие по-

казатели и минимальную суточную изменчивость ПСВ, на начальном этапе оценки может потребоваться курс пероральной терапии глюкокортикостероидами (ГКС).

Вариабельность ПСВ - важный показатель стабиль­ности и тяжести течения БА. Одним из методов описа­ния суточной вариабельности ПСВ является его амп­литуда (разница между утренним показателем, полу­ченным до применения бронхолитика, и вечерним показателем, полученным накануне после применения бронхолитика), которая выражается в процентах от среднесуточного показателя ПСВ18. Другой метод -минимальное утреннее до приема бронхолитика значе­ние ПСВ за недельный период, выраженное в процен­тах от недавно полученного наилучшего показателя19 (см. рис. 5-1). Предполагается, что этот последний метод позволяет получить самый лучший индекс ла­бильности дыхательных путей, поскольку он требует из­мерения только 1 раз в сутки, коррелирует лучше дру­гих индексов с гиперреактивностью дыхательных путей и прост для расчета.

Использование показателей ПСВ для ведения БА. Чтобы помочь больным контролировать болезнь в до­машних условиях, можно использовать систему зон ПСВ20. Эта система устанавливает зависимость между результатами измерения ПСВ, изменчивостью показа­теля и соответствующими дозами препаратов, необхо-

димыми для контроля БА. Параметры отдельных зон ус­танавливаются как функция от индивидуальных наилуч­ших или должных показателей для конкретного больно­го (в зависимости от того, что из них выше) и/или от су­точной вариабельности. При этом основное внимание уделяют не одному измерению, а отклонениям от инди­видуального наилучшего показателя или колебаниям от одного измерения к другому.

Контроль за проведением домашнего мониториро-вания ПСВ. Для успешного внедрения домашнего мо-ниторирования ПСВ в план лечения необходимо при­держиваться следующих рекомендаций.

- Обучить больного и членов его семьи цели и техникедомашнего мониторирования. Обучение должновключать следующие положения:

как и когда пользоваться пикфлоуметром;

как записывать результаты определения ПСВ вдневник;

как интерпретировать результаты измерения;

как реагировать на их изменение;

какую информацию предоставлять медицинскомуперсоналу (включая персонал, оказывающий неот­ложную помощь).

- Объяснить больному, как медицинский персонал ис­пользует данные домашнего мониторинга ПСВ привыборе лечения и оценке его эффективности.

ЧАСТЬ 3. УСТРАНЕНИЕВОЗДЕЙСТВИЯФАКТОРОВРИСКА

КЛЮЧЕВЫЕПОЛОЖЕНИЯ:

Хотя медикаментозное лечение подтвержден­ной БА позволяет высокоэффективно контроли­ровать симптомы и улучшать качество жизни,необходимо уделять всяческое внимание меро­приятиям, направленным на предотвращениеэтого хронического, пожизненного и неизлечи­мого заболевания.

Обострения БА могут быть вызваны рядом фак­торов риска, включая аллергены, поллютанты,пищевые продукты и лекарственные препараты.Третичная профилактика направлена на сниже­ние воздействия этих факторов риска для улуч­шения контроля БА и уменьшения потребности вмедикаментозной терапии.

Хотя медикаментозное лечение подтвержденной БА позволяет высокоэффективно контролировать симпто­мы и улучшать качество жизни, необходимо уделять всяческое внимание мероприятиям, направленным на предотвращение этого хронического, пожизненного и неизлечимого заболевания. Описаны три уровня про­филактики, которые применительно к БА включают следующие.

Первичная профилактика проводится до воздейст­вия известных факторов риска, ассоциированных с данным заболеванием. Ее целью является предотвра­щение возникновения заболевания у лиц высокого рис­ка. В отношении БА первичная профилактика пока не­возможна. Накапливающиеся данные указывают на то, что самым частым предшественником БА является ал­лергическая сенсибилизация. Поскольку сенсибилиза­ция может происходить антенатально2223, то первич­ная профилактика будет, вероятно, фокусироваться на перинатальных мероприятиях.

Вторичная профилактика проводится после того, как первичная сенсибилизация к аллергену (аллерге­нам) уже произошла, но симптомов заболевания еще нет. Ее целью является предотвращение развития хро­нического, персистирующего заболевания у предрас­положенных лиц, у которых имеются ранние признаки болезни. В отношении БА этот вопрос в настоящее вре­мя изучается. Вторичная профилактика БА, по-видимо­му, будет ограничиваться в основном первыми двумя годами жизни.

Третичная профилактика включает устранение ал­лергенов и неспецифических триггеров при уже диагно­стированной БА. Ее целью является предотвращение обострения или ухудшения, которое может развиться при контакте с идентифицированными аллергенами или

казатели и минимальную суточную изменчивость ПСВ, на начальном этапе оценки может потребоваться курс пероральной терапии глюкокортикостероидами (ГКС).

Вариабельность ПСВ - важный показатель стабиль­ности и тяжести течения БА. Одним из методов описа­ния суточной вариабельности ПСВ является его амп­литуда (разница между утренним показателем, полу­ченным до применения бронхолитика, и вечерним показателем, полученным накануне после применения бронхолитика), которая выражается в процентах от среднесуточного показателя ПСВ18. Другой метод -минимальное утреннее до приема бронхолитика значе­ние ПСВ за недельный период, выраженное в процен­тах от недавно полученного наилучшего показателя19 (см. рис. 5-1). Предполагается, что этот последний метод позволяет получить самый лучший индекс ла­бильности дыхательных путей, поскольку он требует из­мерения только 1 раз в сутки, коррелирует лучше дру­гих индексов с гиперреактивностью дыхательных путей и прост для расчета.

Использование показателей ПСВ для ведения БА. Чтобы помочь больным контролировать болезнь в до­машних условиях, можно использовать систему зон ПСВ20. Эта система устанавливает зависимость между результатами измерения ПСВ, изменчивостью показа­теля и соответствующими дозами препаратов, необхо-

димыми для контроля БА. Параметры отдельных зон ус­танавливаются как функция от индивидуальных наилуч­ших или должных показателей для конкретного больно­го (в зависимости от того, что из них выше) и/или от су­точной вариабельности. При этом основное внимание уделяют не одному измерению, а отклонениям от инди­видуального наилучшего показателя или колебаниям от одного измерения к другому.

Контроль за проведением домашнего мониториро-вания ПСВ. Для успешного внедрения домашнего мо-ниторирования ПСВ в план лечения необходимо при­держиваться следующих рекомендаций.

- Обучить больного и членов его семьи цели и техникедомашнего мониторирования. Обучение должновключать следующие положения:

как и когда пользоваться пикфлоуметром;

как записывать результаты определения ПСВ вдневник;

как интерпретировать результаты измерения;

как реагировать на их изменение;

какую информацию предоставлять медицинскомуперсоналу (включая персонал, оказывающий неот­ложную помощь).

- Объяснить больному, как медицинский персонал ис­пользует данные домашнего мониторинга ПСВ привыборе лечения и оценке его эффективности.

ЧАСТЬ 3. УСТРАНЕНИЕВОЗДЕЙСТВИЯФАКТОРОВРИСКА

КЛЮЧЕВЫЕПОЛОЖЕНИЯ:

Хотя медикаментозное лечение подтвержден­ной БА позволяет высокоэффективно контроли­ровать симптомы и улучшать качество жизни,необходимо уделять всяческое внимание меро­приятиям, направленным на предотвращениеэтого хронического, пожизненного и неизлечи­мого заболевания.

Обострения БА могут быть вызваны рядом фак­торов риска, включая аллергены, поллютанты,пищевые продукты и лекарственные препараты.Третичная профилактика направлена на сниже­ние воздействия этих факторов риска для улуч­шения контроля БА и уменьшения потребности вмедикаментозной терапии.

Хотя медикаментозное лечение подтвержденной БА позволяет высокоэффективно контролировать симпто­мы и улучшать качество жизни, необходимо уделять всяческое внимание мероприятиям, направленным на предотвращение этого хронического, пожизненного и неизлечимого заболевания. Описаны три уровня про­филактики, которые применительно к БА включают сле­дующее21.

Первичная профилактика проводится до воздейст­вия известных факторов риска, ассоциированных с данным заболеванием. Ее целью является предотвра­щение возникновения заболевания улиц высокого рис­ка. В отношении БА первичная профилактика пока не­возможна. Накапливающиеся данные указывают на то, что самым частым предшественником БА является ал­лергическая сенсибилизация. Поскольку сенсибилиза­ция может происходить антенатально22-23, то первич­ная профилактика будет, вероятно, фокусироваться на перинатальных мероприятиях.

Вторичная профилактика проводится после того, как первичная сенсибилизация к аллергену (аллерге­нам) уже произошла, но симптомов заболевания еще нет. Ее целью является предотвращение развития хро­нического, персистирующего заболевания у предрас­положенных лиц, у которых имеются ранние признаки болезни. В отношении БА этот вопрос в настоящее вре­мя изучается. Вторичная профилактика БА, по-видимо­му, будет ограничиваться в основном первыми двумя годами жизни.

Третичная профилактика включает устранение ал­лергенов и неспецифических триггеров при уже диагно­стированной БА. Ее целью является предотвращение обострения или ухудшения, которое может развиться при контакте с идентифицированными аллергенами или

раздражающими агентами. Считается, что третичную профилактику следует начинать при появлении первых признаков БА. Однако накапливается все больше дан­ных, которые позволяют предполагать, что к тому мо­менту, как появляются первые симптомы БА, патогис-тологическая картина заболевания уже полностью на­лицо24.

Предварительным условием для разработки любой профилактической тактики является наличие надежных прогностических маркеров прогрессирования болезни. На всех уровнях профилактики многие аспекты остают­ся на уровне предположений и должны еще пройти про­верку в адекватных длительных контролируемых клини­ческих исследованиях, хотя многие такие исследова­ния уже ведутся.

ПЕРВИЧНАЯПРОФИЛАКТИКА

Исходя из механизма развития иммунного ответа ясно, что в будущем тактика первичной профилактики БА бу­дет сосредоточена на пренатальном и перинатальном периодах. Показано, что ряд факторов увеличивает или уменьшает вероятность сенсибилизации плода к ал­лергенам, однако влияние этих факторов сложное и из­меняется на разных сроках гестации. Первичной про­филактики БА пока не существует, однако активно изу­чаются ее перспективные направления.

Возможныепренатальныемероприятия

Во втором триместре беременности, когда антиген-презентирующие клетки и Т-клетки уже достаточно зрелые для развития аллергической сенсибилизации, наиболее вероятным путем сенсибилизации плода яв­ляется кишечник, хотя важнейшую роль могут играть аллергены, способные проникнуть через амнион. Пара­доксально, но воздействие малых доз аллергенов, воз­можно, вызывает более сильную сенсибилизацию, чем воздействие больших доз25. Таким образом, существу-•• ет достаточно обоснованное опасение, что у нас слиш­ком мало информации 6 критических дозах и времени воздействия, которое может сопровождаться развити­ем либо сенсибилизации, либо толерантности. Дейст­вительно, существуют доказательства, правда очень ограниченные, которые позволяют предполагать, что воздействие больших доз аллергенов вызовет образо­вание IgG антител у матери и тем самым уменьшит ве­роятность развития аллергии у потомства. Наличие в крови пуповины высоких концентраций IgG антител к кошачьей перхоти или основному аллергену березовой пыльцы сопровождается более редкой аллергической симптоматикой у детей в первые 8 лет жизни26. Одно из исследований показало снижение аллергической сен­сибилизации у детей, рожденных матерями, которые в ходе беременности получали специфическую иммуно­терапию27.

Вряд ли назначение гипоаллергенной диеты бере­менной женщине из группы высокого риска существенно

снизит риск рождения ребенка с явлениями атопии28. Более того, такая диета может иметь неблагоприятное влияние на состояние питания матери и плода.

В заключение следует отметить, что в настоящее время не существует пренатальных мер, которые мож­но было бы порекомендовать для первичной профилак­тики БА.

Возможныепостнатальныемероприятия

Первые попытки избежать воздействия аллергенов сводились к коррекции питания грудного ребенка, осо­бенно к исключению белков коровьего молока, а иногда и белка яиц, рыбы и орехов. Большинство исследова­ний включали такое устранение пищевых аллергенов в постнатальном периоде, и результаты этих исследова­ний не позволили прийти к единому заключению. В двух исследованиях29'30 с наиболее длительным периодом наблюдения был установлен транзиторный эффект от исключения некоторых пищевых продуктов в плане раз­вития пищевой аллергии и атопического дерматита. Продолжение наблюдения продемонстрировало ос­лабление и в конечном итоге отсутствие какого-либо эффекта в отношении аллергических проявлений со стороны дыхательных путей. В одном из этих исследо­ваний был сделан вывод о том, что попытки, предпри­нимаемые для соблюдения гипоаллергенной диеты, не оправдываются ее результатами30. Также существуют ограниченные данные, что изменение питания в ранние сроки жизни ребенка может повысить риск задержки роста. Следовательно, при использовании таких подхо­дов необходимо соблюдать большую осторожность31.

Назначение гипоаллергенной диеты женщинам из группы высокого риска в период лактации может суще­ственно снизить для ее ребенка риск развития атопиче-ской экземы, но для подтверждения этого требуются дальнейшие исследования более высокого качества32 (уровеньдоказательностиС).

Во избежание сенсибилизации предлагали тактику борьбы с воздушными аллергенами, при этом в некото­рых33, но не во всех34 исследованиях была найдена корреляция между уровнем воздействия аллергена у грудных детей и сенсибилизации к аллергену. Более того, последние исследования позволяют предпола­гать, что, в отличие от ранее опубликованных результа­тов, исключение раннего контакта с кошками не пре­дотвращает развития аллергии35'36 и что ранний кон­такт с кошками и собаками может даже предотвращать аллергию более эффективно, чем отсутствие этих жи­вотных37'38.

Эти противоречивые сведения привели к предполо­жению, что в будущем возможна разработка тактики первичной профилактики, направленной на перестрой­ку иммунного ответа новорожденного ребенка в сторо­ну Тп1-реакции (неаллергической). Попытаться со­здать адекватный баланс Th1/Th2 можно путем воздей­ствия больших доз соответствующих аллергенов (в отличие от обычного низкодозного воздействия) и с по­мощью белков слияния, составленных из аллергена и цитокинов типа IL-1239. Эти подходы вызвали значи-

тельный интерес в связи с «гигиенической гипотезой», которая выявила связи между ранним микробным кон­тактом и последующим снижением частоты развития аллергических заболеваний40.

Маленькие дети, у которых есть старшие братья или сестры, а также те, кто посещают детские учреждения, имеют повышенный риск инфекций, что, в свою оче­редь, может защищать от развития аллергических за­болеваний, включая БА41. Повторные вирусные инфек­ции, помимо инфекций нижних дыхательных путей, пе­ренесенные в первые годы жизни, могут снизить риск развития болезни вплоть до школьного возраста42. Су­ществуют некоторые специфические инфекции, кото­рые могут способствовать развитию БА. Установлена четкая связь между бронхиолитом, вызванным респи-раторно-синцитиальным вирусом (РСВ), и более высо­кой распространенностью рецидивирующей бронхи­альной обструкции, хотя данные о связи этих фактов с более высоким риском аллергической сенсибилизации противоречивы43. Таким образом, вопрос о том, дейст­вительно ли РСВ предрасполагает к развитию аллерги­ческих заболеваний, или же лица с атопией более склонны к заболеванию тяжелым РСВ бронхиолитом, не решен.

Возможно, чтобы повлиять на результат лечения, правильнее будет не сконцентрироваться на активной инфекции, а изучить вопросы колонизации кишечника грудного ребенка микробной флорой44. Было показано, что в странах с низкой распространенностью атопичес-ких заболеваний (например, в Эстонии) спектр кишеч­ных бактерий весьма отличается от такового в странах с более высокой распространенностью атопии (например, в Швеции)45. Исследование с перинатальным назначе­нием пробиотиков показало, что, несмотря на то, что в группе лиц, получавших пробиотики, частота атопичес-кого дерматита снизилась почти вдвое, общий уровень аллергической сенсибилизации не изменился46.

В заключение следует отметить, что наиболее мно­гообещающей возможностью постнатальной первич­ной профилактики будет иммуномодуляция с помощью Tffl-иммуноадъювантов, ДНК-вакцин, антигенов, свя­занных с IL-12 или ИФН-у, или пероральное назначение соответствующих кишечных микроорганизмов. Однако в настоящее время все эти подходы остаются в облас­ти гипотез и требуют адекватного исследования.

Табачныйдымвокружающейсреде

Никакое обсуждение первичной профилактики БА не будет полным без рассмотрения влияния табачного ды­ма как поллютанта в окружающей среде. Влияние пас­сивного курения на состояние здоровья уже подробно рассматривалось4748. Данные о связи между курением родителей и заболеваниями нижних дыхательных путей у детей до 3 лет указывают на прямую причинно-след­ственную связь. В то же время важно дифференциро­вать независимый вклад курения матери в пре- и пост-натальном периодах49. Всесторонняя оценка функции легких сразу после рождения показала, что курение ма­тери во время беременности влияет на развитие легких

у плода50. Более того, у детей от курящих матерей в 4 раза повышается вероятность развития заболеваний, сопровождающихся обструкцией, в первый год жиз­ни51. В отличие от этого доказательств тому, что куре­ние матери во время беременности влияет на аллерги­ческую сенсибилизацию, мало (по данным метаанали-за)48. Таким образом, курение во время беременности влияет на развитие легких плода, что повышает частоту неаллергических заболеваний, сопровождающихся свистящими хрипами, в грудном возрасте, но меньше отражается на развитии в дальнейшем аллергической БА. В целом этих наблюдений достаточно, чтобы сде­лать очень обоснованное заключение, что воздействие табачного дыма из окружающей среды как пренаталь-но, так и постнатально имеет неблагоприятное влияние на заболевания, сопровождающиеся бронхиальной об­струкцией (уровеньдоказательностиА).

ВТОРИЧНАЯПРОФИЛАКТИКА

Даже после того, как аллергическая сенсибилизация произошла, существуют дополнительные возможности для предотвращения развития БА. В двух исследовани­ях было высказано предположение, что фармакологи­ческое вмешательство с помощью Н1-антигистамин-ных препаратов может снизить частоту возникновения обструкции у маленьких детей, которые вначале стра­дали атопическим дерматитом5253. Однако эти иссле­дования нуждаются в подтверждении, прежде чем мож­но будет сделать предположение, что препараты этого класса могут предотвращать развитие БА. В более ран­нем исследовании было установлено, что аллергенспе-цифическая иммунотерапия может уменьшить частоту развития болезни54. В настоящее время продолжается исследование по превентивной терапии аллергии (Preventive Allergy Treatment Study, PATS), результаты которого будут важны для решения вопроса о превен­тивной роли иммунотерапии.

Наблюдения за случаями профессиональных аллер­гических заболеваний позволяют предполагать, что раннее прекращение контакта с причинным аллерге­ном, еще до того, как возникают признаки и симптомы сенсибилизации, повышает вероятность полного ис­чезновения симптомов по сравнению с ситуацией, ког­да такой контакт продолжается.

ТРЕТИЧНАЯПРОФИЛАКТИКА

Обострения БА могут быть вызваны рядом про­воцирующих факторов, включая аллергены, поллютан-ты, пищевые продукты и лекарственные препараты. Це­лью третичной профилактики является уменьшение воздействия этих триггеров для улучшения контроля БА и уменьшения потребности в медикаментозной терапии.

Устранениебытовыхаллергенов

Появление и тяжесть симптомов БА связаны с аллерге­нами окружающей среды55. Так, важное значение могут иметь бытовые аллергены, хотя полностью устранить их трудно, а данные о том, могут ли мероприятия по ус­транению эффективно уменьшить симптомы проявле­ния БА, противоречивы56'57. При проведении большин­ства мероприятий, направленных на удаление какого-то одного фактора, не удалось достичь достаточного уменьшения аллергенной нагрузки, которое привело бы к клиническому улучшению. Весьма вероятно, что ни одно мероприятие само по себе не даст таких клиниче­ских преимуществ, чтобы быть экономически эффек­тивным. В то же время существует серьезная потреб­ность в проведении адекватно спланированных широ­комасштабных исследований, направленных на изучение эффективности комбинированного устране­ния аллергенов58.

Предположение об эффективности снижения кон­центрации аллергена при лечении БА было впервые высказано в исследованиях, в которых больных из их домов переводили на проживание в гипоаллергенные условия высокогорной местности5960. Однако созда­ние гипоаллергенной окружающей среды у пациентов дома - это очень трудная задача. Мероприятия при этом должны быть направлены на индивидуальные для данного больного аллергены, быть гибкими, чтобы удовлетворять индивидуальные потребности пациен­та, и экономически эффективными.

Среди целого ряда аллергенов, встречающихся в быту у человека, можно назвать клещей домашней пы­ли, аллергены животных (имеющих шерсть или мех), аллерген тараканов и грибы.

Домашний клещ. ВОЗ признала аллергию к клещам домашней пыли «всемирной проблемой» для состоя­ния здоровья61, хотя уменьшить популяцию домашних клещей трудно. Методы для снижения числа домашних клещей использовались, главным образом, в развитых странах, и очень мало известно о влиянии различных типов ведения хозяйства на популяции клещей в разви­вающихся странах. Однако в тех домах, где пользуются одеялами, количество клещей резко увеличивается, что сопровождается повышением частоты БА у взрос­лых, но не у детей62.

Самым эффективным и, вероятно, самым важным мероприятием для уменьшения количества домашних клещей является использование наматрасников, наво­лочек и пододеяльников, непроницаемых для клещевых аллергенов63'64 (уровеньдоказательностиВ). Можно использовать и другие возможные способы уменьше­ния контакта с клещевым аллергеном, но их влияние на симптомы изучалось недостаточно. Ковры - важное место обитания клещей и источник реинфицирования клещом постельных принадлежностей.

Для роста популяции клещей важна высокая влаж­ность, и в некоторых65, но не во всех6667 исследовани­ях было показано, что ее снижение эффективно контро­лирует количество клещей. Из-за аэродинамических характеристик клещевых аллергенов использовать воз-

Таблица 7-1. Мероприятиядляснижения воздействияаллергеновклещейдомашнейпыли

Надевайте непроницаемое покрытие на матрасы, подушки иодеяла63'64.

Все постельные принадлежности стирайте еженедельно в го­рячей воде (55-60°С)73.

Замените ковры или ковровые покрытия на линолеум или де­ревянные полы (паркет).

Обрабатывайте ковры акарицидами и/или таниновой кисло­той74.

По возможности, замените мебель с тканевой обивкой на ко­жаную мебель.

Предметы, на которых собирается пыль, храните в закрытыхбуфетах.

Используйте пылесос со встроенным НЕРА-фильтром и пыле-сборниками с толстыми стенками75.

Гардины замените на жалюзи или занавески, легко стирающи­еся в горячей воде.

Мягкие игрушки стирайте в горячей воде или периодическизамораживайте7677.

душные фильтры и ионизаторы для снижения воздейст­вия этого аллергена бессмысленно.

Поскольку клещи населяют различные места внутри жилища, вряд ли какое-либо одно мероприятие может решить их проблему, поэтому необходим комплексный подход, включающий барьерные методы, удаление пы­ли и устранение возможных очагов обитания клещей (табл. 7-1). Недавно было показано, что один из таких подходов высокоэффективен в достижении и поддер­жании весьма гипоаллергенной среды в домах у детей с высоким риском аллергических заболеваний68. Кли­нические результаты его пока не опубликованы.

Аллергены животных. Теплокровные животные, по­крытые мехом или шерстью, включая мелких грызунов, продуцируют перхоть, мочу и слюну, которые могут вы­звать аллергическую сенсибилизацию и последующие реакции. Полностью устранить такие аллергены невоз­можно, поскольку они вездесущи и обнаруживаются во многих местах вне дома69, в том числе в школах70, об­щественном транспорте и даже в тех зданиях, где кошки не живут71. Важно, чтобы дома таких животных не было, но даже после полного удаления животного может пройти много месяцев, прежде чем концентрация ал­лергена достаточно снизится72. Если пациент с аллер­гией на кошек или собак настаивает на их сохранении, можно принять меры по уменьшению воздействия ал­лергена, представленные в табл. 7-2. Однако клиниче­ская эффективность этих мероприятий остается недо­казанной, и данные по этому вопросу противоречивы.

Аллерген таракана. Заселение квартиры таракана­ми - важная причина аллергической сенсибилизации, особенно в городских домах82. Мероприятия по борьбе с тараканами включают устранение условий, подходя­щих для них (законопачивание мест их обитания и шпаклевание трещин в стенах, потолках и полах, умень­шение влажности, снижение доступности пищи для та­раканов), уменьшение доступа тараканов в помещение (шпаклевание «входных ворот» - отверстий в обоях и дверях), химическую дезинсекцию (абамектин) и уста-

Таблица 7-2. Мероприятиядляуменьшения контактасаллергенамидомашнихживотных

Не пускайте животное в спальню или основную жилую комна­ту78.

В основных жилых помещениях и спальне поставьте воздухо­очистители НЕРА.

Два раза в неделю мойте животное79, хотя в некоторых иссле­дованиях отмечается, что эта мера неэффективна80.

Тщательно чистите мебель с тканевой обивкой или заменитеее на кожаную.

Замените ковры и ковровые покрытия на линолеум или дере­вянные полы.

Используйте пылесос со встроенным НЕРА-фильтром и пыле-сборниками с толстыми стенками81.

новку ловушек. Однако эти мероприятия дают лишь ча­стичный эффект83.

Грибы. Количество грибковых спор наиболее эф­фективно можно уменьшить, если убрать или вычис­тить заплесневевшие предметы. Важно также поддер­живать в помещении низкую влажность (менее 50%). Кондиционеры и осушители воздуха также снижают влажность и отфильтровывают крупные грибковые спо­ры, снижая в помещении количество плесневых и дрожжевых грибков, хотя данные об их пользе в плане снижения астматической симптоматики противоре­чивы. В тропическом и субтропическом климате гри­бок может расти на стенах дома из-за конденсации во­ды и влажности. Во избежание этого стены можно покрыть кафельной плиткой или очищать по мере необходимости.

Исключениеконтактасаллергенами внепомещений

Полностью избежать контакта с внешними аллергена­ми, такими как пыльца и плесень, невозможно. Их воз­действие можно уменьшить, закрывая окна и двери, ос­таваясь в помещении в то время, когда количество пыльцы или плесневых спор на улице наибольшее, и, по возможности, используя кондиционеры. В некоторых странах информация об уровне аллергенов в открытом воздухе передается по радио, телевидению и через Ин­тернет. Чтобы дать пациенту совет, когда и куда ему лучше путешествовать, полезно знать, к каким конкрет­ным аллергенам он сенсибилизирован.

Исключениеконтактасполлютантами внутрипомещений

Самая важная мера - это воздержание от активного и пассивного курения. Пассивное курение увеличивает риск аллергической сенсибилизации у детей4884. Оно также повышает частоту и тяжесть симптоматики у де­тей, страдающих БА. Родители детей с БА не должны курить и не должны позволять другим курить в тех ком­натах, в которых бывают их дети. Естественно, всем па­циентам с БА также следует рекомендовать воздержи­ваться от курения (уровеньдоказательностиВ).

Основными поллютантами являются ингалируемые механические частицы, оксид и двуокись азота, угар-

ный и углекислый газ, двуокись серы, формальдегид t биологические вещества, такие как эндотоксин31. Пре-1 дотвращение и контроль подобного загрязнения возду-1 ха в помещениях, за исключением отказа от курения,! может быть дорогостоящим и отнимающим много вре­мени мероприятием, а эффективность большинства! методов борьбы не прошла адекватной оценки. Извест-| но, что основные шаги, которые снижают воздействие! механических частиц во вдыхаемом воздухе, - это от­каз от курения, вывод всех вытяжек и вентиляционных! отверстий наружу и адекватное техническое обслужи-1 вание систем отопления. Для снижения воздействия! оксида азота, двуокиси азота и угарного газа необхо- димо иметь достаточные дымоходы и вытяжки. Адек­ватная вентиляция поможет снизить концентрации уг­лекислого газа. Важно также избегать контакта с дре­весным дымом, использования бытовых аэрозолей и летучих органических веществ (например, полиролей и растительных масел) (уровеньдоказательностиD).

Исключениеконтактасполлютантами внепомещений

Несколько исследований показали (в основном в усло­виях контролируемого воздействия в эксперименте), что различные факторы, загрязняющие атмосферный воздух, могут утяжелять течение БА. Большинство эпи­демиологических исследований демонстрируют досто­верную связь между поллютантами атмосферного воз­духа - такими как озон, окислы азота, кислотные аэро­золи и механические частицы - и симптомами или обострениями БА. Иногда в результате погодных и ат­мосферных условий создаются периоды особо интен­сивного загрязнения воздуха на какой-то территории. В такие периоды загрязнения атмосферного воздуха для больных БА целесообразно:

избегать необязательной физической активности.Холодная температура воздуха и низкая влажностьявляются дополнительными стрессорными фактора­ми для больного БА, если он физически активен в пе­риод сильного загрязнения атмосферного воздуха;

избегать курения и прокуренных помещений;

избегать контакта с пылью и другими раздражающи­ми факторами, такими как спреи для волос, краска,сильные запахи или любой дым;

избегать контактов с лицами, болеющими инфекци­ями дыхательных путей;

стараться оставаться дома, в чистом помещении.Полезно кондиционирование воздуха и применениедругих фильтров. Если необходимо выйти из дому,то для профилактики возникновения острых симпто­мов рекомендуется сделать перед этим ингаляциюбронхолитика быстрого действия;

если загрязнение атмосферного воздуха будет про­должаться долго или нарастать, неплохо временнопокинуть загрязненную территорию;

медицинский персонал и пациент должны разрабо­тать специальную схему применения лекарственныхсредств, которой необходимо будет придерживать­ся в таких случаях.

ГЛАВА 6 ОБРАЗОВАНИЕИОБЕСПЕЧЕНИЕПОМОЩЬЮ

КЛЮЧЕВЫЕПОЛОЖЕНИЯ

Успешное лечение бронхиальной астмы (БА) тре­бует достаточного количества хорошо подготов­ленных медицинских работников и такой органи­зации медицинской помощи, чтобы она была до­ступной для максимального числа пациентов.Руководства по лечению БА должны быть пред­ставлены в виде, адаптированном для примене­ния в условиях местного здравоохранения меди­цинскими работниками, оказывающими первич­ную помощь и последующее ведение больных(уровеньдоказательностиD).

Внедрение руководств будет более эффектив­ным и окажет большее влияние на поведениемедицинских работников там, где существуетобучение использованию руководств, основан­ное на практике, организованы консультации иобратная связь пациентов с медицинскими ра­ботниками по вопросам лечения (уровеньдока­зательностиВ).

Обучение пациента подразумевает установле­ние партнерства между ним и медицинским ра­ботником в условиях постоянной проверки и об­новления своих знаний. Целью является предо­ставление возможности самоведения, чтоподразумевает способность пациента самосто­ятельно контролировать свое состояние под по­стоянным наблюдением медицинского работни­ка. Использование письменного плана действийприводит к снижению смертности как средивзрослых (уровеньдоказательностиА), так исреди детей (уровеньдоказательностиВ).

Надлежащее общение медицинских работникови пациентов, страдающих БА, для обеспеченияинформационных потребностей пациентов яв­ляется ключом к повышению комплайнса (уро­веньдоказательностиВ).

Данная глава касается организации труда медицин­ских работников, внедрения руководств в практику, об­разования пациентов и приниципов самоведения, а также обучения членов семей пациентов, наставников, сотрудников и всех, кто находится в контакте с пациен­тами, страдающими БА. Существует определенное ко-

личество инструментов, которые могут быть полезны­ми в обучении как пациентов, так и медицинских работ­ников.

Для оказания эффективной помощи пациентам, страдающим БА, необходимо:

достаточное количество хорошо подготовленныхмедицинских работников, деятельность которых ор­ганизована таким образом, чтобы охватить макси­мальное количество пациентов;

оценка степени тяжести болезни и назначение соот­ветствующего лечения;

достаточное финансирование государственных уч­реждений или самих пациентов для обеспечения со­временной терапии БА (при этом необходимо проана­лизировать возможности предоставления менее до­рогих лекарственных препаратов);

понимание пациентами того, как правильно прово­дить лечение БА, чтобы получить максимальный ре­зультат.

Несмотря на то что решения о финансировании и штатном расписании принимают официальные госу­дарственные инстанции, медицинские работники должны консультировать соответствующие органы при принятии этих решений. Правильная диагностика и ле­чение БА и адекватное применение соответствующих режимов лечения - вот вопросы, напрямую связанные с образованием медицинских работников и их пациен­тов. Некоторые из предложенных в данной главе мето­дов могут изначально показаться более дорогостоящи­ми, но в дальнейшем способны привести к значитель­ной экономии.

Исследования показывают, что в настоящее время в осуществлении большинства из четырех вышеуказан­ных пунктов имеются недостатки. Например, часто встречается несвоевременная диагностика БА1, что приводит к назначению пациенту неадекватных режи­мов лечения. Это в основном происходит из-за того, что пациенты не обращаются за медицинский помо­щью, что может быть связано с недооценкой серьезно­сти симптомов2. В других случаях недооценивается тя­жесть БА, что приводит к недостаточному использова­нию профилактической терапии34. Исследования, включавшие как взрослых, так и детей, продемонстри­ровали, что только около 50% пациентов постоянно по­лучают профилактическое лечение, ранее рекомендо­ванное врачом5"7. В масштабных исследованиях уста­новлено, что значительное число пациентов с БА

Исключениеконтакта

с профессиональнымиаллергенами

Выявлен целый ряд профессиональных аллергенов и факторов риска, которые могут вызывать БА. Для мно­гих химических веществ установлены концентрации, превышение которых часто ведет к сенсибилизации. Однако если сенсибилизация уже произошла, то сте­пень воздействия конкретного фактора, приводящая к появлению симптомов, может быть очень мала, а разви­вающиеся обострения могут стать крайне тяжелыми. Предпринимались успешные попытки снизить контакт с профессиональными аллергенами, особенно в промы­шленности, и некоторые мощные сенсибилизаторы, та­кие как соевое касторовое масло, были заменены на ме­нее аллергенные или сенсибилизирующие вещества. Возможно и предотвращение аллергии на латекс с тех пор, как стали выпускать гипоаллергенные перчатки, ко­торые внутри не содержат талька и имеют низкие кон­центрации аллергенов8586. Хотя такие перчатки дороже обычных, их применение экономически эффективно. Раннее выявление профессиональных сенсибилизато­ров и исключение дальнейшего контакта для сенсибили­зированных пациентов - важные аспекты лечения про­фессиональной астмы (уровеньдоказательностиВ).

Пищевыеограничения

Пищевая аллергия как фактор обострения БА встреча­ется нечасто и, главным образом, у детей младшего возраста. Не следует рекомендовать исключение како­го-либо продукта, прежде чем не будет проведена двойная слепая пищевая проба. При положительных результатах такой пробы исключение пищевого аллер­гена может уменьшить частоту обострений БА.

Сульфиты (часто используемые консерванты для ле­карств и пищевых продуктов, которые присутствуют в

таких продуктах, как картофельные полуфабрикаты, креветки, сухофрукты, пиво и вино) нередко вызывают тяжелые обострения БА вплоть до летального исхода. Пациенты с повышенной чувствительностью к ним должны исключить их из своего рациона. Трудно дока­зать роль других пищевых субстанций, включая желтый краситель тартразин, бензоат и глютамат натрия; их роль в обострениях БА, вероятно, минимальна. Прежде чем рекомендовать ограничение какого-либо продукта, необходимо подтвердить его этиологическую роль с помощью двойной слепой пробы.

Исключениенекоторыхлекарственныхсредств

Некоторые лекарства могут приводить к обострению БА. Тяжелые обострения спсобны вызывать аспирин и другие нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), и больные, у которых в анамнезе есть реакции на такие препараты, не должны их прини­мать. Бронхоспазм могут провоцировать р-блокаторы при приеме внутрь или закапывании в глаз в виде ка­пель, поэтому они, как правило, не должны упо­требляться больными БА. Если же они применяются, то необходимо тщательное медицинское наблюдение. У склонных к таким реакциям пациентов исключение применения этих препаратов предотвращает обостре­ние БА.

Вакцинация

Больным с умеренной и тяжелой БА можно посовето­вать выполнять ежегодную противогриппозную вакци­нацию87. Высокая степень очистки вакцин сделала по­бочные реакции на них менее частыми. Однако обзор Кокрановского фонда свидетельствует о том, что дан­ных для оценки преимуществ и риска противогриппоз­ной вакцинации у больных БА недостаточно88.

ЧАСТЬ 4А. РАЗРАБОТКАИНДИВИДУАЛЬНЫХПЛАНОВ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙТЕРАПИИДЛЯДЛИТЕЛЬНОГОВЕДЕНИЯ

ВЗРОСЛЫХБОЛЬНЫХ

КЛЮЧЕВЫЕПОЛОЖЕНИЯ:

• Терапевтические рекомендации, отобранные для этой публикации, основаны на данных, поз­воляющих оценить их эффективность и безопас­ность в популяции. Естественно, реакция кон­кретного больного на терапию может сущест­венно отличаться от среднего ответа в популяции. Принятие терапевтических решений нередко является результатом компромисса между рекомендациями врача и тем, что готов выполнять пациент.

Лекарственные средства для лечения БА могут быть назначены различными путями, включая ингаляции, пероральный прием и парентераль­ное введение (подкожное, внутримышечное и внутривенное). Основное преимущество при по­ступлении лекарственного препарата непосред­ственно в дыхательные пути с помощью ингаля­ции - более эффективное создание высоких концентраций препарата в дыхательных путях и устранение или сведение к минимуму систем­ных побочных эффектов.

Хотя метод излечения БА еще не найден, можноожидать, что у большинства больных БА можно инужно достичь контроля заболевания и удер­жать его.

Контроль БА может быть достигнут у многих па­циентов, и его можно определить как:

минимальная выраженность (в идеале отсут­ствие) хронических симптомов, включая ноч­ные симптомы;

минимальные (нечастые) обострения;

отсутствие необходимости в скорой и неот­ложной помощи;

минимальная потребность (в идеале отсутст­вие) в применении р2-агониста (по мере не­обходимости);

отсутствие ограничений активности, в томчисле физической;

суточные колебания ПСВ менее 20%;

нормальные (близкие к нормальным) показа­тели ПСВ;

минимальная выраженность (или отсутствие)нежелательных эффектов от лекарственныхпрепаратов.

Лечение нужно выбирать исходя из тяжести те­чения БА у больного, доступности противоаст-матических препаратов, особенностей системыздравоохранения и индивидуальных условийжизни больного.

При интермиттирующейБАбольшинству боль­ных не рекомендуется ежедневное применениелекарственных средств. Лечение обостренийдолжно зависеть от их тяжести. При необходимо­сти для устранения симптомов БА можно прини­мать ингаляционный р2-агонист быстрого дейст­вия. Иногда при интермиттирующей БА бываюттяжелые обострения, и таких больных нужно ле­чить как пациентов, имеющих персистирующуюБА средней степени тяжести.

Больным с легкойперсистирующейБАдляподдержания контроля заболевания требуетсяежедневный прием препаратов. Предпочтитель­но лечение ингаляционными ГКС. Теофиллин за­медленного высвобождения, кромоны или анти-лейкотриеновые средства могут быть альтерна­тивным выбором.

Предпочтительной схемой лечения при персис­тирующейБАсреднейстепенитяжестиявля­ется регулярное применение комбинации инга­ляционных ГКС и ингаляционного р2-агонистадлительного действия 2 раза в сутки. Альтерна­тивами р2-агонисту в рамках этой комбиниро­ванной терапии являются теофиллин замедлен­ного высвобождения или антилейкотриеновыйпрепарат. Альтернативой комбинированной те­рапии является применение высоких доз инга­ляционных ГКС.

• Первичная терапия тяжелойперсистирующей

БАвключает ингаляционные ГКС в больших до­зах плюс ингаляционные р2-агонисты длительно­го действия 2 раза в сутки. Альтернативами инга­ляционному (Jg-агонисту длительного действия как дополнительному компоненту терапии явля­ется пероральный теофиллин замедленного вы­свобождения, антилейкотриеновый препарат или пероральный р2-агонист. При необходимос­ти возможно добавление этих препаратов к ком­бинации высоких доз ингаляционных ГКС и инга­ляционного р2-агониста длительного действия.

• После достижения контроля БА и его поддержа­ния в течение не менее 3 мес нужно провестипопытку постепенного уменьшения объема под­держивающей терапии для определения мини­мального уровня терапии, который требуетсядля поддержания контроля.

В этом разделе основное внимание уделено общим ас­пектам фармакотерапии БА и длительному лечению БА у взрослых. Ведение БА у детей обсуждается в другом разделе.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕСРЕДСТВА

Лекарственные препараты при БА назначаются для ус­транения и предотвращения симптомов и обструкции дыхательных путей и включают базисные препараты, контролирующие течение заболевания, и симптомати­ческие средства.

Препараты, контролирующие течение заболева­ния, - лекарственные средства, которые принимают ежедневно, длительно и которые помогают достичь и сохранить контроль над персистирующей БА. Эти пре­параты называют по-разному: профилактические, пре­вентивные или поддерживающие препараты; эта группа включает противовоспалительные средства и бронхо-литики длительного действия. Самыми эффективными препаратами для контроля БА, которые могут приме­няться в виде монотерапии, являются в настоящее вре­мя ингаляционные ГКС. Так называемые противоаллер­гические препараты также могут использоваться для контроля заболевания, хотя данных по их эффективнос­ти при длительном лечении БА недостаточно. Следует подчеркнуть, что клинических исследований, в которых ставился бы вопрос об эффективности любого противо-астматического препарата в плане достижения полного контроля БА и профилактики ее симптомов и обостре­ний, очень немного.

В большинстве исследований изучалось влияние препаратов на один показатель контроля БА и более, например на снижение частоты обострений, уменьше­ние выраженности хронической симптоматики, улучше­ние функции внешнего дыхания, снижение гиперчувст-

вительности дыхательных путей и улучшение качества жизни больного. Ингаляционные ГКС подавляют воспа­лительный процесс в дыхательных путях, уменьшают гиперреактивность дыхательных путей и контролируют и предотвращают возникновение симптомов БА1'89"91. Бронхолитики в основном расширяют дыхательные пу­ти, расслабляя гладкую мускулатуру бронхов. Они уст­раняют и/или подавляют бронхоспазм и связанные с ним симптомы острого приступа БА, но не устраняют воспаление в дыхательных путях и не снижают их гипер­реактивность92'93. Несколько продолжительных иссле­дований показали, что лечение противовоспалительны­ми препаратами более эффективно, чем бронхолитика-ми, в отношении длительного контроля симптомов, улучшения функции легких и снижения реактивности дыхательных путей1'2'93"97.

Симптоматические препараты, или препараты неот­ложной помощи, включают препараты быстрого дейст­вия, которые устраняют бронхоспазм и облегчают со­путствующие симптомы, такие как свистящие хрипы, чувство стеснения в грудной клетке и кашель. Симпто­матические препараты называют по-разному: препара­ты быстрого облегчения, средства скорой помощи.

В данном разделе представлен обзор характеристик различных препаратов для контроля заболевания и симптоматической терапии. Некоторые клинические исследования показали существенную неоднородность индивидуального ответа больных на противоастмати-ческие препараты98. Однако концепция «больных, отве­чающих», и «больных, не отвечающих» на лечение, ко­торую развивали эти исследования, очень часто была основана на единственном показателе результата лечения, например утреннем значении ПСВ или ОФВГ Развитие фармакогеномики в будущем может привести к разработке такого метода лечения БА, который будет более адаптирован к индивидуальной реакции каждого больного на различные препараты99. Прежде чем ис­пользующийся в настоящее время эмпирический под­ход будет заменен на выбор метода лечения на осно­вании конкретных генотипов, необходимо провести дополнительные исследования. Таким образом, тера­певтические рекомендации, выбранные для данного раздела, основаны на показателях эффективности и безопасности, полученных на популяционном уровне. Естественно, реакция конкретного больного на тера­пию может существенно отличаться от среднего ответа в популяции. Принятие терапевтических решений не­редко является результатом компромисса между реко­мендациями врача и тем, что готов выполнять пациент.

Путьвведения

Препараты для лечения БА могут вводиться различными путями, включая ингаляционный, пероральный и парен­теральный (подкожный, внутримышечный и внутривен­ный). Основное преимущество при поступлении лекар­ственного препарата непосредственно в дыхательные пути при ингаляции - более эффективное создание вы­соких концентраций препарата в дыхательных путях и устранение или сведение к минимуму системных

нежелательных эффектов. Некоторые лекарства, эф­фективные при БА, могут применяться только путем ин­галяции, потому что после приема внутрь они не всасы­ваются (например, антихолинергические и кромоны). Начало действия бронхолитиков гораздо быстрее, когда они назначаются ингаляционным путем, чем после пе-рорального приема100'101.

Аэрозольные препараты для лечения представлены в виде дозированных аэрозольных ингаляторов (ДАИ), активируемых дыханием ДАИ, сухих дозированных ин­галяторов с сухим порошком (ДПИ) и «влажных» аэро­золей, которые подаются через небулайзер. Больных нужно научить пользоваться конкретным ингалятором и регулярно проверять технику его использования. Про-тивоастматические препараты для ингаляций исполь­зуются как изолированно, так и с помощью ингалятора, содержащего комбинацию лекарств; последний чаще всего содержит ГКС и бронхолитик.

Недостаток ДАИ заключается в необходимости обу­чать больного и сформировать у него определенные навыки, чтобы координировать активацию ингалятора и вдыхание препарата. Использование спейсера (резер-вуарной камеры) улучшает поступление препарата из ингалятора, дозирующего аэрозоль под давлением (уровеньдоказательностиА)102. Он позволяет части­цам лекарства попасть в камеру, где они находятся в виде суспензии от 10 до 30 с103. В это время пациент может вдохнуть препарат. Спейсеры также уменьшают отложение препарата в полости рта и ротоглотке, уменьшая кашель и вероятность развития кандидоза полости рта при использовании ГКС (уровеньдоказа­тельностиА). Кроме того, применение спейсеров для доставки ингаляционных ГКС снижает их системную биодоступность и риск системных нежелательных эффектов104 (уровеньдоказательностиВ). Некото­рые исследования позволяют предполагать, что высо­кие дозы р2-агонистов быстрого действия, вводимые через спейсер, вызывают расширение бронхов, экви­валентное тому, которое достигается при использова­нии небулайзеров во время лечения тяжелых обостре­ний105106. Систематический обзор, в котором сравни­вали доставку при ингаляции из ДАИ со спейсером и небулайзер как средства ингаляционного назначения больших доз р2-агонистов быстрого действия у боль­ных с тяжелым обострением БА, показал, что примене­ние двух систем доставки препарата ведет к одинако­вым клиническим результатам у взрослых пациентов, но у детей применение для дозированного аэрозоля со спейсером дает лучшие клинические результаты102 (уровеньдоказательностиВ). Больным, которым трудно пользоваться ДАИ, можно предложить приме­нять дозированные аэрозоли, которые активируются при дыхании107.

ДПИ не содержат фреон в качестве распылителя. Для пользования ими необходимо овладеть техникой ингаляции, которая отличается от той, что используется при ингаляции дозированного аэрозоля, и в целом она более проста. Чтобы провести ингаляциию из ДПИ, не­обходимо наличие определенного минимального уров-

Таблица 7-3.	Расчетныеэквипотентныедозы
(мкг) ингаляционныхГКС20
Препарат	Низкаядоза	Средняядоза	Высокаядоза
Взрослые
БДП	200-500	500-1000	>1000
Будесонид	200-400	400-800	>800
Флунизолид	500-1000	1000-2000	>2000
Флютиказон	100-250	250-500	>500
Триамцинолона	400-1000	1000-2000	>2000
ацетонид
Дети
БДП	100-400	400-800	>800
Будесонид	100-200	200-400	>400
Флунизолид	500-750	1000-1250	>1250
Флютиказон	100-200	200-500	>500
Триамцинолона	400-800	800-1200	>1200
ацетонид

Примечания

Самым важным при определении адекватного режима дози­рования является суждение врача об ответе пациента на тера­пию. Клиницист должен мониторировать реакцию больногопо нескольким клиническим параметрам и соответствующимобразом корректировать дозу. Принцип поэтапного подхода ктерапии подразумевает, что после достижения контроля БАдозу препаратов следует осторожно снижать до минимальнонеобходимой для поддержания контроля, уменьшая тем са­мым возможность нежелательных эффектов.

Некоторые дозы могут выходить за пределы указанных в инст­рукции к применению препарата.

Дозы, которые подаются с помощью ДАИ, выражаются в коли­честве препарата, проходящего через клапан. Не весь этотпрепарат попадает в организм больного, Дозы для ДПИ выра­жены в количестве препарата после активации.

ня скорости вдыхаемого воздушного потока, поэтому во время обострения некоторым пациентам бывает трудно пользоваться ими. Дозу следует корректировать так, чтобы обеспечить достаточное поступление препарата при той скорости вдоха, которой может достичь паци­ент. Из некоторых ДПИ поступает только препарат в чи­стом виде, а из других - препарат в смеси с наполните­лем (например, лактозой), поэтому режим дозирования должен учитывать тот факт, что разные ДПИ обеспечи­вают разное поступление препарата в легкие. При сме­не дозированного аэрозоля на ДПИ может потребовать­ся коррекция дозы препарата108. ДПИ более экологич­ны, чем дозированные аэрозоли под давлением, потому что в них не используется хлорфлюорокарбоны (ХФК), но в условиях повышенной влажности хранение некото­рых сухих порошков для этих устройств может пред­ставлять определенные трудности.

В настоящее время ХФК в ДАИ заменяются на гид-рофторалканы (ГФА)109. Дозы бронхолитиков при пе­реводе с ингалятора с ХФК на ингалятор с ГФА, как по­казывают исследования, одинаковы109. Однако формы выпуска некоторых ГКС с ГФА дают более высокую фракцию мелких частиц, поступающих в легкие, что мо­жет сопровождаться как более высокой эффективнос­тью, так и более выраженными системными эффекта­ми110'111.

Препаратыдляконтролязаболевания

Препараты для контроля заболевания используются ежедневно, длительно для достижения и поддержания контроля персистирующей БА. Они включают ингаляци­онные ГКС, системные ГКС, натрия кромогликат (кромо-лин натрия), недокромил натрия, теофиллин замедлен­ного высвобождения, ингаляционные (32-агонисты дли­тельного действия, антилейкотриеновые препараты и системную нестероидную терапию. В настоящее время наиболее эффективными препаратами для контроля БА являются ингаляционные ГКС.

Ингаляционныеглюкокортикостероиды

Путь введения - ингаляционный.

Механизмы действия. Ряд исследований показал,что лечение ингаляционными ГКС в течение 1 месили более достоверно уменьшает патологическиепризнаки воспаления дыхательных путей приБд90-93,112 при длительной терапии состояние ги­перреактивности дыхательных путей продолжаетулучшаться2.

Роль в лечении. В настоящее время ГКС являютсясамыми эффективными противовоспалительнымипрепаратами для лечения БА. Исследования показа­ли их эффективность в плане улучшения функциивнешнего дыхания, снижения гиперреактивностидыхательных путей113, уменьшения выраженностисимптомов, снижения частоты и тяжести обостре­ний и улучшения качества жизни1'89"91'114 (уровеньдоказательностиА). Ингаляционные ГКС являютсяпрепаратом выбора для больных с персистирующейБА любой степени тяжести.

ГКС различаются по силе действия и биодоступнос­ти после ингаляционного введения, однако эти разли­чия изучались в сравнительно небольшом числе иссле­дований. Сравнение доз разных ГКС затруднено из-за продолжительности их действия и относительно «плос­кого» характера дозозависимых кривых. В табл. 7-3 перечислены примерно эквипотентные дозы различных ингаляционных ГКС, назначаемых через различные ингаляторы20. Большинству больных для контроля БА достаточно 500 мкг беклометазона дипропионата (БДП) в сутки или эквивалента этой дозы. Поскольку кривая дозозависимости для ГКС относительно плос­кая (для таких показателей, как, например, симптомы, параметры функции внешнего дыхания, гиперреактив­ность дыхательных путей), перевод на высокие дозы ингаляционных ГКС почти не улучшает контроль БА, но увеличивает риск побочных эффектов115. Присоедине­ние препарата из другого класса базисных средств предпочтительнее перед увеличением дозы ингаляци­онных ГКС (уровеньдоказательностиА). Однако су­ществует четкая связь между дозой ингаляционных ГКС и профилактикой тяжелых обострений БА116. Следова­тельно, у некоторых больных с тяжелой БА пред­почтительно длительное лечение более высокими до­зами ингаляционных ГКС, которое позволяет умень­шить дозу или отменить пероральные ГКС. При этом профиль безопасности более высоких доз ингаляцион-

ных ГКС явно более благоприятный, чем у пероральных

ГКС117,118

• Нежелательные эффекты. Местные нежелательные эффекты при ингаляционном применении ГКС вклю­чают кандидоз полости рта и ротоглотки, дисфонию, иногда кашель, возникающий вследствие раздраже­ния верхних дыхательных путей. Однако их зачастую можно предотвратить, если пользоваться устройст­вом со спейсером119. Полоскание рта водой (с по­следующим оплевыванием) после ингаляции и ис­пользование спейсера может предотвратить разви­тие кандидоза полости рта и ротоглотки. Все существующие в настоящее время ингаляцион­ные ГКС всасываются в легких и, таким образом, не­избежно некоторая их часть попадает в системный кро­воток. Риск системных нежелательных эффектов ин­галяционных ГКС зависит от дозы и активности ГКС, а также его биодоступности, всасывания в кишечнике, метаболизма при первом прохождении через печень и периода полувыведения той его части, которая всо­салась в легких и, вероятно, в кишечнике120, поэтому системные эффекты будут различны у разных инга­ляционных ГКС. Несколько сравнительных исследо­ваний продемонстрировали, что будесонид и флю-тиказона пропионат обладают меньшим системным действием, чем БДП и триамцинолон89-120'121. Риск си­стемных эффектов также зависит от типа ингалятора: применение спейсеров уменьшает системную биодос­тупность и риск системных нежелательных действий большинства ГКС122.

Контролируемые клинические исследования проде­монстрировали, что длительная терапия высокими до­зами ингаляционных ГКС может сопровождаться сис­темными эффектами, включая истончение кожи и повы­шенную проницаемость капилляров123'124, подавление функции коры надпочечников104'120, уменьшение плот­ности костной ткани125126. Кроме того, в перекрестных исследованиях было показано, что применение ингаля­ционных ГКС сопровождалось развитием катаракты и глаукомы127-128, однако в проспективных исследованиях данных за развитие заднекапсулярной катаракты полу­чено не было129"131. Клиническое значение подавления функции надпочечников или снижения активности ос­теобластов в ходе терапии высокими дозами ингаляци­онных ГКС пока неизвестно. Одна из трудностей при оценке этой клинической значимости заключается в том, чтобы дифференцировать эффект высоких доз ингаля­ционных ГКС от эффекта курсов пероральной терапии ГКС, которую получают больные тяжелой БА. Данных, ко­торые подтверждали бы необходимость превентивной терапии остеопороза у больных, получающих ингаляци­онные ГКС, не существует. Нет и данных о том, какое влияние оказывают ингаляционные ГКС на развитие ту­беркулеза легких или метаболизм кальция и плотность костной ткани улице дефицитом питания. Влияние инга­ляционных ГКС на рост обсуждается в части 4Б главы 7 (разработка индивидуальных планов медикаментозной терапии для длительного ведения детей).

Существующие в настоящее время данные позволя-

ют предполагать, что при назначении ингаляционных ГКС взрослым в дозах, эквивалентных 500 мкг БДП или меньших, системные нежелательные эффекты не являются реальной проблемой, но некоторые пациенты могут оказаться чувствительными к системным эффек­там и при лечении меньшими дозами. Ингаляционные ГКС эффективно контролируют БА, и при решении во­проса об их применении в лечении персистирующей БА следует учитывать возможный риск системных нежела­тельных эффектов. Риск неконтролируемой БА следует сопоставить с риском, сопутствующим этому лечению (по всей вероятности, малозначимым).

Системныеглюкокортикостероиды

Путь введения - пероральный или парентеральный.

Механизмы действия. Предполагаемые механизмыдействия такие же, как у ингаляционных ГКС. Одна­ко системные ГКС могут достигать других клеток-мишеней, чем ингаляционные ГКС.

Роль в лечении. Для контроля тяжелой персистирую­щей БА может потребоваться длительная перораль-ная терапия ГКС (ежедневно или через день), однакоее применение ограничено риском существенныхнежелательных эффектов. Следует отметить, что те­рапевтический индекс (соотношение эффект/неже­лательный эффект) при длительном лечении БА ин­галяционными ГКС всегда выше, чем при любой дли­тельной пероральной или парентеральной терапииГКС117118. Ингаляционные ГКС более эффективны,чем пероральные ГКС, принимаемые через день117.Если предстоит длительная терапия пероральными

ГКС, необходимо обратить внимание на мероприятия, которые уменьшают системные нежелательные эффек­ты. Для длительного лечения пероральные препараты предпочтительнее парентеральных. Лучше назначать такие пероральные ГКС, как преднизон, преднизолон или метилпреднизолон, поскольку они обладают мини­мальным минералокортикоидным эффектом, относи­тельно коротким периодом полувыведения и нерезко выраженным действием на поперечнополосатую мус­кулатуру. Короткий период полувыведения позволяет назначать их через день. По возможности, при длитель­ной терапии пероральные ГКС следует назначать один раз в сутки, утром, ежедневно или через день117132. Как правило, это позволяет достичь адекватного кон­троля БА и свести к минимуму их системные нежела­тельные действия. Некоторым больным с очень тяже­лой БА может потребоваться ежедневный пероральный прием ГКС или даже прием два раза в сутки.

• Нежелательные эффекты. Системные нежелатель­ные эффекты при длительной пероральной или па­рентеральной терапии ГКС включают остеопороз,артериальную гипертензию, диабет, подавлениефункциональной активности гипоталамо-гипофи-зарно-надпочечниковой системы, катаракту, глауко­му, ожирение, истончение кожи с образованиемстрий и повышенной капиллярной проницаемостью,мышечную слабость. Больные БА, длительно полу­чающие системные ГКС в любой форме, должны

также получать превентивную терапию по поводу

остеопороза133'134.

Редко надпочечниковая недостаточность может раз­виться после прекращения длительной терапии супрес­сивными дозами пероральных ГКС. При любом случае такой отмены необходимо наблюдать за возможным по­явлением клинических и лабораторных признаков над-почечниковой недостаточности. Отмена пероральных ГКС может также способствовать проявлению до той поры скрыто протекавших заболеваний, таких как синд­ром Churg-Strauss135.

Рекомендуется соблюдать осторожность и прово­дить тщательное медицинское наблюдение и в тех слу­чаях, когда предполагается назначение системных ГКС больным БА, которые страдают также туберкулезом, па­разитарными инфекциями, остеопорозом, глаукомой, диабетом, тяжелой депрессией или язвенной болез­нью. Если у больного, длительно принимающего перо-ральные ГКС для лечения БА, присутствуют остаточные рентгенологические признаки неактивного туберкуле­за, и пациент никогда не принимал эффективные про­тивотуберкулезные препараты, ему нужно назначить химиопрофилактику изониазидом.

Среди пациентов, которые подвергались воздейст­вию вирусов герпеса (даже короткое время) во время приема системных ГКС, описаны случаи герпетических инфекций с летальным исходом. Если пациент контак­тировал с больным ветряной оспой, необходимо поду­мать о следующих мероприятиях: отмена системных ГКС, назначение противогерпетического иммуног­лобулина, а если у больного развиваются характерные для ветряной оспы высыпания, то, вероятно, и о терапии ацикловиром136137. Пероральные ГКС также повышают восприимчивость больных к инфицирова­нию опоясывающим лишаем (герпесом), и при появле­нии признаков этой инфекции надо предпринимать те же мероприятия, что и при генерализованной ветряной оспе.

Кромоны: кромогликатнатрияинедокромилнатрия

Путь назначения - ингаляционный.

Механизмы действия. Точные механизмы действиякромогликата натрия и недокромила натрия полно­стью не установлены, хотя эти НПВП дозозависи-мым образом частично подавляют lgE-опосредован-ное высвобождение медиаторов из тучных клетокчеловека, а также оказывают клеточно-селективныйи медиатор-селективный супрессивный эффект надругие клетки воспалительного ряда (макрофаги,эозинофилы, моноциты). Есть некоторые данные отом, что эти препараты ингибируютхлоридные кана­лы клеток-мишеней138.

Отдаленные эффекты кромогликата натрия на хро­нические воспалительные изменения у больных БА прямо не показаны, за исключением одного исследо­вания, в котором длительное лечение кромогликатом натрия сопровождалось значимым снижением процен­та эозинофилов в промывных водах бронхов139. Отда­ленные эффекты недокромила натрия на хронические

воспалительные изменения при БА пока не продемон­стрированы140.

• Роль в лечении. Кромогликат натрия или недокро­мил натрия можно назначать для контроля легкойперсистирующей БА. Будучи назначенными профи­лактически, эти препараты подавляют раннюю и по­зднюю фазы бронхиальной обструкции, вызваннойаллергенной стимуляцией, а также острый бронхос-пазм при физической нагрузке, вдыхании холодноговоздуха и двуокиси серы. Кромогликат натрияуменьшает выраженность симптомов и частоту обо­стрений141, однако в исследованиях его положи­тельный эффект на неспецифическую гиперреак­тивность дыхательных путей показан неубедитель­но. Клинические исследования у взрослых больныхБА показывают, что недокромил натрия улучшаетсимптоматику и функцию внешнего дыхания, а так­же уменьшает неспецифическую гиперреактивностьдыхательных путей142, хотя этот препарат менее эф­фективен, чем ингаляционные ГКС143 (уровеньдо­казательностиВ).

Механизмы действия кромонов изучены недоста­точно, чтобы прогнозировать эффект у конкретного па­циента. Для определения эффективности препарата у отдельных больных может потребоваться их пробное применение в течение 4-6 нед.

• Нежелательные эффекты. Кромогликат натрия и не­докромил натрия вызывают минимальные нежела­тельные эффекты, например иногда при вдыханиипорошка возникает кашель. Некоторым больным ненравится вкус недокромила натрия.

Метилксантины

Путь введения - пероральный.

Механизмы действия. Теофиллин - бронхолитик, кото­рый может оказывать и экстрапульмональные эффек­ты, в том числе противовоспалительные144. Бронхо-расширяющее действие теофиллина может бытьобусловлено подавлением активности фосфодиэсте-разы и наблюдается при высоких концентрациях пре­парата (более 10 мг/л), в то время как его противовос­палительный эффект реализуется через неизвестныймеханизм и возникает на меньших концентрациях(5-10 мг/л). В малых дозах теофиллин незначительновлияет на хронический воспалительный процесс в ды­хательных путях при БА145146. В большинстве иссле­дований эффект препарата на бронхиальную гиперре­активность был слабым или отсутствовал.

Роль в лечении. Теофиллин замедленного высво­бождения и аминофиллин можно применять дляконтроля течения БА. Многочисленные клиническиеисследования показали, что длительный прием тео­филлина замедленного высвобождения эффективноконтролирует симптомы БА и улучшает функциювнешнего дыхания легких. Назначенный в формепрепарата с замедленным высвобождением, он об­ладает большой продолжительностью действия, ипоэтому его целесообразно применять для контроляночных симптомов, которые сохраняются, несмотря

на регулярное использование противовоспалитель­ных средств147. Теофиллин применяют также в каче­стве дополнительного бронхолитика у больных с тя­желой БА148. Теперь, когда показана эффективность малых доз теофиллина для контроля БА как у взрос­лых, так и у детей, его можно назначать пациентам с более легкой формой заболевания и в качестве до­полнительной терапии к низким и высоким дозам ингаляционных ГКС, если возникает необходимость в усилении контроля БА149"153 (уровеньдоказа­тельностиВ). В качестве дополнительной терапии теофиллин менее эффективен, чем ингаляционные Р2-агонисты длительного действия154'155 (уровень доказательностиА), однако он представляет со­бой более дешевую альтернативу. Из-за риска нежелательных эффектов и трудностей в мониторировании терапии (см. далее обсуждение не­желательных эффектов) в некоторых странах теофил­лин считается терапией резерва, которую оставляют на те случаи, когда с помощью ингаляционных ГКС и инга­ляционных р2-агонистов не удается достичь целей ле­чения. В других странах теофиллин рекомендуют на­значать на более ранних этапах ежедневной длитель­ной терапии, поскольку этот бронхолитик может контролировать БА, особенно ее ночные симптомы, и недорого стоит.

• Нежелательные эффекты. В более высоких дозах (10 мг/кг массы тела в сутки или более) теофиллин может вызвать значительные нежелательные дейст­вия, хотя их, как правило, можно избежать путем подбора нужной дозы и соответствующего наблюде­ния. Симптомы и признаки теофиллиновой интокси­кации затрагивают многие органы. Самыми частыми и рано возникающими нежелательными явлениями являются симптомы со стороны желудочно-кишеч­ного тракта - тошнота и рвота. Однако теофиллино-вая интоксикация у детей и взрослых может прояв­ляться и судорогами и даже привести к летальному исходу, причем без предшествующих признаков ги­перстимуляции центральной нервной системы. Не­желательные реакции со стороны сердечно-легоч­ной системы включают тахикардию, аритмии, ино­гда перевозбуждение дыхательного центра. Как правило, при концентрациях препарата в сыво­ротке до 15 мкг/мл серьезные токсические эффекты не возникают. Индивидуальная потребность больных в пре­парате может варьировать, но общая тактика относи­тельно режима дозирования и мониторинга при дли­тельной терапии теофиллином заключается в создании равновесных сывороточных концентраций теофиллина от 5 до 15 мкг/мл (28-85 мкМ). В начале лечения боль­шими дозами теофиллина (10 мг/кг массы тела в сутки или более), а также с регулярными интервалами после этого рекомендуется мониторировать сывороточные концентрации теофиллина. Мониторинг рекомендуется проводить и в тех случаях, когда при приеме обычных доз препарата у больного появляются нежелательные действия, когда ожидаемые цели лечения не достигнуты и когда возникают состояния, которые изменяют мета-

Таблица 7-4. Началоипродолжительность действияингаляционных (32-агонистов
Начало действия	Продолжительность действия
	короткая	длительная
Быстрое	Фенотерол Пирбутерол Прокатерол Сальбутамол (альбутерол) Тербуталин	Формотерол
Медленное		Сальметерол

болизм теофиллина (лихорадочные заболевания, бере­менность, болезни печени, застойная сердечная недо­статочность, прием некоторых препаратов, включая ци-метидин, некоторые хинолоны и некоторые макролиды). При назначении теофиллина в низких дозах нежелатель­ные реакции возникают реже, уменьшается и потреб­ность в определении концентраций препарата в плазме (если только не возникают нежелательные действия или недостаточный терапевтический эффект).

Ингаляционные $2-агонистыдлительногодействия

Ингаляционные (32-агонисты длительного действия, включающие формотерол и сальметерол, имеют про­должительность действия более чем 12 ч. Большинство ингаляционных р2-агонистов короткого действия име­ют продолжительность действия от 4 до 6 ч. В табл. 7-4 сравниваются начало и продолжительность действия различных ингаляционных р2-агонистов.

Путь введения - ингаляционный.

Механизмы действия. Ингаляционные |32-агонистыдлительного действия обладают бронхорасширяю-щей активностью, которая продолжается не менее12 ч. Подобно другим р2-агонистам, они расслабля­ют гладкую мускулатуру бронхов, усиливают мукоци-лиарный клиренс, уменьшают сосудистую проницае­мость и могут изменять высвобождение медиаторовиз тучных клеток и базофилов156-157. Исследованиябиоптатов показывают, что при лечении ингаляцион­ными (32-агонистами длительного действия призна­ки хронического воспаления в дыхательных путях убольных БА не нарастают92'158; в действительностипри длительном применении этих препаратов отме­чается даже небольшой противовоспалительныйэффект159'160. Лечение ингаляционными р2-агонис-тами длительного действия по бронхорасширяюще-му эффекту сопоставимо с пероральной терапиейили превосходит ее. Ингаляционные (32-агонистыдлительного действия обеспечивают также длитель­ную (>12 ч) защиту от факторов, приводящих к брон-хоконстрикции161. Исследования клинической фар­макологии этих препаратов показали, что при регу­лярном применении ингаляционных р2-агонистовдлительного действия продолжительность их брон-хопротективного эффекта уменьшается162163. Одна­ко клиническое значение этих данных пока неясно,поскольку проведенные длительные клинические ис-

следования не показали никакого уменьшения эф­фективности с течением времени182. Формотерол является полным агонистом Р2-рецептора, в то вре­мя как сальметерол представляет собой частичный агонист164, но клиническое значение этого различия неясно.

• Роль в лечении. Ингаляционные р2-агонисты дли­тельного действия следует назначать до повышени-я доз ингаляционных ГКС в тех случаях, когда стан­дартные начальные дозы ингаляционных ГКС не позволяют достичь контроля БА (уровеньдоказа­тельностиА). Поскольку длительная терапия инга­ляционными р2-агонистами длительного действия, по-видимому, не влияет на персистирующие воспа­лительные изменения при БА, их применение все­гда должно сочетаться с ингаляционными ГКС96'97 (уровеньдоказательностиА). Включение ингаля­ционных р2-агонистов длительного действия в еже­дневную схему лечения ингаляционными ГКС улуч­шает балльную оценку симптомов, снижает ночные проявления БА, улучшает функцию легких, умень­шает потребность в применении ингаляционных Р2-агонистов быстрого действия165"167 и уменьшает число обострений116'165'168 (уровеньдоказатель­ностиА).

В настоящее время несколько исследований пока­зали, что включение ингаляционного р2-агониста дли­тельного действия (сальметерола или формотерола) в схему лечения больных, у которых БА не удается кон­тролировать низкими или высокими дозами ингаляци­онных ГКС, позволяет достичь лучшего контроля забо­левания, чем просто увеличение дозы ингаляционных ГКС в 2 раза и более116'169170 (уровеньдоказательно­стиА). Более высокая эффективность от добавления ингаляционного р2-агониста длительного действия к ингаляционному ГКС (по сравнению с увеличением до­зы ингаляционного ГКС) привела к разработке ингаля­торов с фиксированными комбинациями препаратов (флютиказона пропионат плюс сальметерол, будесо-нид плюс формотерол). Контролируемые исследова­ния показали, что введение ГКС и р2-агонистов дли­тельного действия с помощью комбинированного инга­лятора столь же эффективно, как и раздельное введение каждого препарата182"184 (уровеньдоказа­тельностиВ). Ингаляторы с фиксированными комби­нациями препаратов более удобны для пациентов, по­вышают комплайнс, обеспечивают одновременное вве­дение р2-агониста длительного действия и ГКС и обычно менее дорогостоящи, чем введение каждого препарата по отдельности.

Ингаляционные р2-агонисты длительного действия можно применять также для профилактики бронхоспаз-ма, спровоцированного физической нагрузкой, когда они могут обеспечивать более длительную защиту, чем инга­ляционные р2-агонисты быстрого действия162. Продол­жительность расширения бронхов и защиты от действия факторов, вызывающих бронхоспазм, при применении сальметерола и формотерола одинакова, однако между ними существуют фармакологические различия. Формо-

терол имеет более быстрое начало действия, чем саль­метерол171'172, что делает его подходящим как для купи­рования симптомов, так и для их профилактики, хотя его эффективность и безопасность в качестве средства не­отложной помощи нуждается в дальнейшем изучении.

• Нежелательные эффекты. Лечение ингаляционнымир2-агонистами длительного действия вызываетменьше системных нежелательных эффектов (такихкак стимуляция сердечно-сосудистой системы, тре­мор скелетных мышц и гипокалиемия), чем их перо-ральное применение. Данных о том, что ингаляцион­ные (32-агонисты длительного действия приводят кобострению течения БА или усилению хроническоговоспалительного процесса в дыхательных путях,

нет116,173,174

Пероральные $2-агонистыдлительногодействия

Пероральные Р2-агонисты длительного действия вклю­чают такие лекарственные формы, как сальбутамол или тербуталин длительного действия, а также бамбутерол, пролекарство, которое в организме превращается в тербуталин.

Путь введения - пероральный.

Механизмы действия. Пероральные р2-агонистыдлительного действия являются бронхолитиками.Подобно другим р2-агонистам, они расслабляютгладкую мускулатуру бронхов, усиливают мукоцили-арный клиренс, снижают проницаемость сосудов имогут модулировать высвобождение медиаторов изтучных клеток и базофилов.

Роль в лечении. Пероральные (32-агонисты длитель­ного действия могут быть полезными в контроленочных симптомов БА. Их можно использовать в до­полнение к ингаляционным ГКС, если их стандарт­ные дозы не обеспечивают достаточного контроляночных симптомов. По-видимому, бамбутерол стольже эффективен, как и сальметерол, в лечении БА убольных, плохо отвечающих на монотерапию низки­ми дозами ингаляционных ГКС, хотя он может чащевызывать нежелательные эффекты175'176.

Нежелательные эффекты. Возможные нежелатель­ные эффекты включают стимуляцию сердечно-со­судистой системы, тревогу и тремор скелетноймускулатуры. Нежелательные явления со сторонысердечно-сосудистой системы могут развиваться ипри комбинированной терапии пероральнымиР2-агонистами и теофиллином.

Антилейкотриеновыепрепараты

Антилейкотриеновые препараты представляют собой новый класс противоастматических средств, к которым относятся антагонисты рецепторов к цистеинил-лейко-триену (цисЛП) (монтелукаст, пранлукаст, зафирлу-каст) и ингибитор 5-липооксигеназы (зилеутон).

Путь введения - пероральный.

Механизмы действия. Ингибиторы 5-липооксигеназыподавляют синтез всех лейкотриенов. Антагонистырецепторов лейкотриена блокируют цисЛП-рецеп­торы гладкой мускулатуры бронхов и других клеток и

тем самым угнетают эффекты цистеинил-лейкотрие-нов, которые высвобождаются из тучных клеток и эозинофилов. Эти механизмы запускают нерезко выраженное расширение бронхов и уменьшают бронхоконстрикцию, индуцированную аллергенами, физической нагрузкой и двуокисью серы177'178. Кро­ме того, есть данные о некотором противовоспали­тельном действии этих препаратов179'180.

Роль в лечении. Значение антилейкотриеновыхсредств в ведении БА продолжает изучаться. Клини­ческие исследования показали, что они обладаютслабым и нестойким бронхорасширяющим эффек­том, уменьшают выраженность симптомов, улучша­ют функцию внешнего дыхания и снижают число обо­стрений БА177'178'181. Их эффективность менее выра­жена, чем ингаляционных ГКС, и у тех больных,которые уже получают ингаляционные ГКС, антилей-котриеновые препараты не могут заменить их безриска потери контроля БА182-183. Существуют данныео том, что их использование в качестве дополнения клечению позволяет снизить дозы ингаляционных ГКСу больных умеренной и тяжелой БА184, а также улуч­шает контроль БА у больных, плохо отвечающих натерапию низкими или высокими дозами ингаляцион­ных ГКС (уровеньдоказательностиВ). Однако в ка­честве дополнительного компонента терапии этисредства менее эффективны, чем ингаляционные(32-агонисты длительного действия186 (уровеньдо­казательностиВ). Их преимуществами являетсятаблетированная форма выпуска. При их примене­нии у некоторых больных с аспириновой астмой мож­но получить хороший эффект187.

Нежелательные эффекты. Антилейкотриеновыепрепараты хорошо переносятся, и до настоящеговремени побочных эффектов этого класса лекарствпочти не описано. Лечение зилеутоном сопровожда­лось явлениями гепатотоксичности, поэтому в ходеприема этого препарата рекомендуется мониторингфункциональных печеночных проб. Есть несколькосообщений о развитии синдрома Churg-Strauss нафоне лечения рассматриваемыми препаратами135.В большинстве этих случаев (хотя не во всех) разви­тие синдрома Churg-Strauss сопутствовало умень­шению дозы системных ГКС188189. Этиологическаясвязь между приемом антилейкотриеновых препа­ратов и синдромом Churg-Strauss все еще неясна.

Антигистаминныепрепаратывторогопоколения (Н1-блокаторы)

Путь введения - пероральный.

Механизмы действия. Механизм действия противо­аллергических препаратов из группы ЬЦ-блокаторов(акривастин, астемизол,ацеластин, цетиризин,эба-стин, фексофенадин, кетотифен, лоратадин, мизо-ластин и терфенадин) при БА четко не установлен,однако считается, что они подавляют развитие ал­лергических реакций.

Роль в лечении. Существующие в настоящее времяданные не позволяют предполагать важную роль

этих препаратов в лечении БА. У лиц с сопутствую­щим аллергическим ринитом они могут оказывать небольшое положительное влияние на течение БД190-192 (уровеньдоказательностиВ).

• Нежелательные эффекты. Самым частым побочнымэффектом некоторых антигистаминных препаратовостается сонливость, особенно в начале терапии.Астемизол и терфенадин могут вызывать тяжелыенежелательные эффекты со стороны сердца (нару­шения ритма), поэтому их лучше избегать. Кетоти­фен может вызывать прибавку массы тела.

Другиепероральные противоаллергическиепрепараты

Среди противоаллергических средств, которые в неко­торых странах применяются для лечения БА, можно на­звать траниласт, репиринаст, тазаноласт, пемироласт, озагрел, целатродаст, амлексанокс и ибудиласт.

Путь введения - пероральный.

Механизмы действия. Эти вещества подавляют ак­тивацию тучных клеток, влияют на синтез медиато­ров воспаления и аллергии или действуют как анта­гонисты медиаторов.

Роль в лечении. Прежде чем давать рекомендациипо включению этих пероральных противоаллерги­ческих препаратов в схемы длительной терапии БА,необходимо провести дальнейшие исследованияпо их сравнительной эффективности. По-видимому,противоастматический эффект этих препаратов ог­раничен193.

Нежелательные эффекты. Потенциальным нежела­тельным эффектом является сонливость. Другие се­рьезные нежелательные эффекты этой крайне неод­нородной группы лекарственных средств пока неописаны.

Системнаянестероиднаятерапия

Для снижения потребности в пероральных ГКС у боль­ных с тяжелой БА, у которых имеются выраженные не­желательные действия ГКС, пытаются применять раз­ные методы лечения194. Эти методы лечения, направ­ленные на уменьшение дозы стероидов, включают иммуномодуляторы и некоторые макролиды.

Путь введения - пероральный.

Роль в лечении. Схемы лечения, направленные наснижение дозы пероральных ГКС, необходимыхбольным с тяжелой БА, могут включать такие препа­раты, как тролеандомицин, метотрексат195"197, цик­лоспорин198 и препараты золота199200. Эти лекарст­ва следует, назначать только отдельным пациентампод наблюдением пульмонолога, поскольку их воз­можный эффект по снижению дозы стероидов мо­жет не оправдать риска серьезных нежелательныхдействий. В двух метаанализах, в которых рассмат­ривался подобный эффект метотрексата, было по­казано небольшое преимущество от назначенияэтого препарата, сопровождавшееся, однако, высо­кой частотой побочных действий201202 (уровеньдо­казательностиВ). В некоторых контролируемых

исследованиях была показана определенная эф­фективность внутривенно вводимого иммуноглобу­лина, однако в других исследованиях он оказался неэффективным203"205. Кроме того, подобное лече­ние очень дорого и сопровождается высокой часто­той нежелательных реакций, поэтому рекомендо­вать его нельзя. Небольшим влиянием на воз­можность снижения дозы стероидов обладают некоторые макролиды, их назначают одновременно с метилпреднизолоном, вследствие чего метабо­лизм последнего тормозится206207.

• Нежелательные эффекты. Побочные эффекты зави­сят от препарата, но обычно включают тошноту, рво­ту и боли в животе. Более редкими, но потенциальнотяжелыми нежелательными эффектами являютсягепатит, нежелательные реакции со стороны систе­мы крови, легких, а также тератогенное действие.

Аллергенспецифическаяиммунотерапия

Специфическая иммунотерапия (СИТ) с использовани­ем экстрактов аллергенов применяется во многих стра­нах для лечения аллергических заболеваний, в том чис­ле БА. Наибольший эффект от нее был получен при ле­чении аллергического ринита.

Путь введения - подкожная инъекция. В настоящеевремя изучаются возможности сублингвальногоприменения (под язык).

Механизмы действия. Хотя механизмы действия СИТполностью не установлены, некоторые исследованияпозволяют предполагать, что СИТ может смещатьиммунный баланс от Th2- к Th1-клеткам с увеличени­ем образования IL-12 и интерферона-у208'209. СИТтакже увеличивает концентрации противовоспали­тельного цитокина IL-10210. Как конкретно и при ка­ких условиях эти сдвиги изменяют иммунную регуля­цию аллергического воспаления, точно неизвестно.

Роль в лечении. Наибольший эффект СИТ отмечалсяпри ее использовании у больных аллергическим ри­нитом, не отвечавших на традиционную фармакоте­рапию или устранение аллергенов из окружающейсреды, а также в тех случаях, когда пациенты не хотятдлительно принимать лекарственные средства. Не­сколько исследований продемонстрировали, чтоСИТ экстрактами часто встречающихся аэроаллер­генов может дать определенный эффект у больныхатопической БА211212. Однако несколько крупных,хорошо контролируемых исследований такого эф­фекта не подтвердили142'213. Кокрановский обзор214,в котором рассматривались 54 рандомизированныхконтролируемых исследования СИТ при БА, под­твердил эффективность этого вида лечения БА (уро­веньдоказательностиА). В частности, в нем под­черкнуты клинически важные результаты - снижениебалльной оценки симптомов и потребности в лекар­ственных препаратах, а также улучшение специфи­ческой и неспецифической гиперреактивности дыха­тельных путей. Важно, что результаты Кокрановскогообзора были единообразны, а число обследованныхбольных превышало 1000, что делает интерпретацию

этого метаанализа обоснованной. Несмотря на эти доказательства, остается ряд вопросов относитель­но роли СИТ в лечении БА. Во-первых, у каких боль­ных наиболее вероятен ее эффект? Во-вторых, мо­жет ли быть более эффективной СИТ, направленная на одни конкретные аэроаллергены, чем на другие? В-третьих, какова отдаленная эффективность СИТ по сравнению с другими видами противовоспалитель­ной терапии? Наконец, на какие клинические резуль­таты вероятнее всего влияет СИТ? В силу этих вопросов, а также относительно умерен­ной эффективности СИТ при БА, особенно по сравне­нию с ингаляционными ГКС, возможные преимущества этого вида лечения необходимо сопоставлять с риском нежелательных (иногда летальных) явлений и неудоб­ством проведения длительного курса инъекционной те­рапии, включая получасовое ожидание после каждой инъекции. С учетом имеющейся в настоящее время ин­формации, СИТ следует назначать только после того, как были предприняты все меры для устранения прово­цирующих факторов в окружающей среде, а фармако­терапия, включая ингаляционные ГКС, не позволила достичь контроля БА у конкретного больного215. Срав­нительных исследований СИТ и лекарственной терапии БА не проводилось.

• Нежелательные эффекты. При проведении СИТ мо­гут развиваться местные и системные нежелатель­ные эффекты. Реакции в месте инъекции могутварьировать от сразу образующегося небольшоговолдыря до генерализованной и болезненной ал­лергической реакции замедленного типа. Систем­ные эффекты могут включать анафилактические ре­акции, которые могут угрожать жизни, а также тяже­лые обострения БА. Эти системные реакции лучшевсего купируются подкожным введением адренали­на и другими медикаментозными средствами214.У больных с тяжелой БА отмечены случаи смерти отСИТ. Следовательно, каждый пациент с тяжелойперсистирующей БА, получающий СИТ, должен про­ходить оценку функции внешнего дыхания передкаждым введением аллергена.

Средстванеотложнойпомощи

Средства неотложной помощи - препараты, которые быстро устраняют острый бронхоспазм и сопровожда­ющие его симптомы - включают быстродействующие ингаляционные р2-агонисты, системные ГКС, ингаляци­онные антихолинергические препараты, теофиллин ко­роткого действия и пероральные (32-агонисты коротко­го действия.

Ингаляционные $2~агонистыбыстрогодействия

Ингаляционные (52-агонисты быстрого действия обес­печивают быстрое купирование симптомов и включают сальбутамол (альбутерол), тербуталин, фенотерол, репротерол и пирбутерол. Формотерол обладает быст­рым началом и большой продолжительностью дейст­вия.

• Путь введения - ингаляционный.

Таблица 6-1. Обучение: неотъемлемаячасть ведениябольныхБА Длячегонужнообучать? Хорошая образовательная подготовка может снизить забо­леваемость и смертность, дать возможность людям учиться и работать, а также снизить затраты на лечение (особенно если удается уменьшить число госпитализаций) и непрямые за­траты. Когонужнообучать? • Лиц, определяющих политику и планирование, чтобы они мог­ли отдать приоритет БА и организовать необходимую помощь. • Медицинских работников - врачей, медицинских сестер, фар­мацевтов, студентов медицинских учебных заведений и про­фессиональных сиделок. • Широкие слои населения - учителей, работодателей, настав­ников. • Пациентов, членов их семей и их близких. Какиетемынеобходимовключитьвобучение? • Информация о содержании руководств по БА. • Информация о диагностике. • Информация о способах предотвращения обострений и ухуд­шения функции легких. • Обучение самоведению в соответствии с разработанным планом. • Возможности распознавать ухудшения БА. • Знания о различных видах лечения. • Правильное использование ингалятора и пикфлоуметра. Какобучать? • Обучая медицинских работников, необходимо подчеркивать важность профилактического лечения, т.е. лечение БА с целью предотвращения появления симптомов и обострений болезни. • Необходимо понимать, что образование пациентов включает: - предоставление информации и обучение определенным на­выкам; - изменение поведения пациента. • Необходимо развитие партнерских отношений и хорошего взаимопонимания между пациентом и медицинским работ­ником. • Мониторинг, аудит и установление стандартов являются так­же необходимыми частями процесса и ответственностью официальных лиц и профессиональных организаций. Гдеобучать? • Обучение работников здравоохранения необходимо прово­дить в предназначенных для этого учебных заведениях, а так­же при последипломном образовании. • Обучение широкой общественности необходимо проводить посредством публикаций в газетах и журналах, а также по­средством телевизионных программ. • Обучение пациентов является непрерывным процессом, с не­обходимостью проверки и получения новых знаний при каж­дой встрече с работником здравоохранения.

Таблица 6-2. Возможныечленыгосударственной илилокальнойгруппыпланированияпоБА • Работники здравоохранения, отвечающие за планирование • Специалисты в области общественного здоровья • Врачи поликлиник • Педиатры • Пульмонологи • Фармацевты • Аллергологи • Медицинские сестры • Специалисты по медицинскому образованию • Группа поддержки пациентов

отмечают регулярные расстройства сна и ограничение повседневной активности8.

Эти недостатки могут иметь значительные последст­вия для пациентов с тяжелыми формами БА. В одном из исследований продемонстрировано, что у 74% пациен­тов, госпитализированных с тяжелыми формами БА, та­кое развитие событий можно было бы предотвратить более адекватным предшествующим лечением9. Анализ смертей вследствие БА продемонстрировал, что в 90% случаев имелись факторы, которых можно избежать10. Исследования также показывают, что 78% лиц, умерших от БА, были ранее госпитализированы по поводу БА11, и 40% из них были госпитализированы в течение 12 мес перед смертью12. Пациенты, имеющие в анамнезе гос­питализации по поводу БА, особенно если они подвер­гались искусственной вентиляции, должны быть отнесе­ны в группу высокого риска смерти от БА. Образование и обучение навыкам самоведения могут быть особенно важными для этих пациентов; отсутствие этого у паци­ентов с плохо контролируемой БА может увеличить риск их поступления в отделение интенсивной терапии.

Обучение является необходимой частью лечения БА. Общие сведения об этом представлены в табл. 6-1. Необходимо обучение первичной профилактике, вто­ричной профилактике и лечению БА.

ОРГАНИЗАЦИЯДЕЯТЕЛЬНОСТИ ИОБУЧЕНИЕМЕДИЦИНСКИХ РАБОТНИКОВ

Для обеспечения надлежащей организации работы ме­дицинских работников в масштабе страны или одного из регионов необходимо создание группы планирова­ния по БА (уровеньдоказательностиD). Возможные члены этой группы перечислены в табл. 6-2. В некото­рых странах, таких как Финляндия и Перу, планирова­ние по БА проходит на государственном уровне в со­трудничестве с отделами здравоохранения; в других странах, таких как Австрия, Государственная компания по БА представляет собой объединение организаций здравоохранения, правительства, фармацевтических компаний и организации поддержки пациентов. Стра­ны настолько сильно различаются по экономическим и культурным основам, что приоритеты и проблемы, представленные для каждой группы планирования, могут значительно разниться. Некоторые из задач, которые необходимо рассмотреть, представлены в табл. 6-3.

Руководства

Руководства по лечению БА должны быть адаптированы для местных условий локальными группами планирова­ния по БА, состоящими из медицинских работников, оказывающих первичную помощь и дальнейшее веде­ние (уровеньдоказательностиD). Руководства необ­ходимы для того, чтобы все члены группы по лечению

• Механизмы действия. Ингаляционные (32-агонистыбыстрого действия (симпатомиметики) оказываютбронхорасширяющий эффект. Подобно другим(32-агонистам, они расслабляют гладкую мускулатурудыхательных путей, усиливают мукоцилиарный кли­ренс, снижают сосудистую проницаемость и могутизменять высвобождение медиаторов из тучных кле­ток156. Лечение ингаляционными (32-агонистами быс­трого действия сопоставимо с пероральной тера­пией или превосходит ее по бронхорасширяющейэффективности и возможности избежать нежела­тельных эффектов. Клиническое значение полимор­физма р2-рецепторов требует дальнейшего изуче­ния216.

• Роль в лечении. Ингаляционные р2-агонисты быст­рого действия являются препаратами выбора длялечения острых приступов БА и применяются про­филактически для БА, провоцируемой физическиминагрузками217 (уровеньдоказательностиА). Инга­ляционные Р2-агонисты быстрого действия приме­няются для купирования эпизодического бронхос-пазма. Рекомендуется использовать ингаляционные|32-агонисты быстрого действия «по потребности»для контроля симптомов, что является и хорошиминдикатором потребности в дополнительной тера­пии. Однако частое или регулярное применение ин­галяционных р2-агонистов быстрого действия какспособ хронической терапии БА не позволяет адек­ватно контролировать ее симптомы, изменчивостьПСВ или бронхиальную гиперреактивность. В одномисследовании регулярное (в отличие от использова­ния «по потребности») применение р2-агониста фе-нотерола сопровождалось ухудшением контроляБА218, но последующие исследования показали, чторегулярное применение сальбутамола больными сразными степенями тяжести БА (от легкой до тяже­лой) не оказывает никаких нежелательных эффектовпо сравнению с применением «по потребнос­ти»109"111. В любом случае регулярное применениеингаляционных р2-агонистов быстрого действия4 раза в сутки почти уступило место применениюингаляционных р2-агонистов длительного действия.Частое - даже ежедневное - применение ингаляци­онных р2-агонистов быстрого действия является тре­вожным симптомом, свидетельствующим об ухудше­нии течения БА и о необходимости назначить или уси­лить постоянную противовоспалительную терапию.Аналогичным образом, отсутствие быстрого и стойкогоответа на применение р2-агониста при обострении БАтребует повышенного внимания и может указывать нанеобходимость короткого курса пероральных ГКС.

Применение формотерола (р2-агониста с быстрым началом и большой продолжительностью эффекта) «по потребности» улучшает контроль БА по сравнению с применением тербуталина - Р2-агониста с коротким началом и короткой продолжительностью действия - у больных со среднетяжелой БА, принимающих ингаля­ционные ГКС219. Роль формотерола в контроле БА хо­рошо документирована, а для оценки его роли в качест-

ве средства неотложной помощи нужны дальнейшие исследования.

• Нежелательные эффекты. Лечение ингаляционнымиР2-агонистами быстрого действия вызывает меньшесистемных нежелательных эффектов (таких как та­хикардия, аритмии, тремор скелетных мышц и гипо-калиемия), чем пероральная терапия.

Системныеглюкокортикостероиды

Путь введения - пероральный или парентеральный.

Механизмы действия - см. выше обсуждение сис­темных ГКС в разделе «Препараты для контроля за­болевания».

Роль в лечении. Хотя эти препараты начинают дейст­вовать через 4-6 ч, они играют важную роль в лече­нии тяжелых обострений, поскольку предотвращаютпрогрессирование обострения, уменьшают необхо­димость в госпитализации в отделение интенсивнойтерапии или реанимации, предотвращают раннийповторный рецидив после неотложной терапии иуменьшают число осложнений заболевания. Предпо­чтительна пероральная терапия, которая столь жеэффективна, как и внутривенное введение гидрокор­тизона220221 (уровеньдоказательностиВ). Какправило,прием преднизона, преднизолона и метил-преднизолона продолжают в течение 3-10 дней. Ти­пичным примером короткого курса пероральной те­рапии ГКС при обострении можно считать назна­чение 30 мг преднизолона в сутки на протяжении5-10 дней в зависимости от тяжести обострения.Когда симптомы уменьшатся, а показатели функциивнешнего дыхания легких приблизятся к наилучшиминдивидуальным для данного пациента значениям,пероральную терапию ГКС можно прекратить или по­степенно отменить, при условии, что ингаляционнаятерапия ГКС продолжается.

Нежелательные эффекты. Возможные нежелатель­ные эффекты кратковременной системной терапиивысокими дозами ГКС включают обратимые нару­шения углеводного обмена, повышение аппетита,задержку жидкости, прибавку массы тела,лунообразное лицо, изменение настроения, артери­альную гипертензию, язвенную болезнь, асептичес­кий некроз бедренной кости. Как правило, после ко­роткого курса пероральной или парентеральной те­рапии эти нежелательные реакции не возникают.

Антихолинергическиепрепараты

Путь введения - ингаляционный.

Механизмы действия. Ингаляционные антихолинер­гические препараты (ипратропиума бромид, окси-тропиума бромид) - это бронхолитики, которые бло­кируют эффект ацетилхолина, высвобождающегосяиз холинергических нервных окончаний в дыхатель­ных путях. После ингаляции эти препараты вызыва­ют расширение бронхов путем снижения собствен­ного холинергического тонуса ветвей блуждающегонерва в дыхательных путях. Они также блокируютрефлекторную бронхоконстрикцию, вызванную вды-

ханием раздражающих веществ. Они не уменьшают раннюю и позднюю фазы аллергических реакций и не влияют на воспалительный процесс в бронхах. Ингаляционные антихолинергические препараты являются при БА менее мощными бронхолитиками, чем ингаляционные р2-агонисты, и, как правило, они обладают более медленным началом действия (30-60 мин до достижения максимального эф­фекта).

Роль в лечении. В некоторых публикациях указывает­ся на то, что ипратропиума бромид усиливает дейст­вие р2-агониста быстрого действия при одновремен­ном введении с помощью небулайзера при обостре­нии БА222223. Метаанализ исследований, в которыхвместе с р2-агонистом в небулайзер вводили ипрат­ропиума бромид, показал, что антихолинергическийпрепарат приводил к статистически значимому, хотяи умеренному улучшению функции внешнего дыха­ния легких и достоверно уменьшал риск госпитали­зации224 (уровеньдоказательностиВ). Преимуще­ства ипратропиума бромида в длительном леченииБА не установлены, хотя считается, что он являетсяальтернативным бронхолитиком для больных, у кото­рых при лечении р2-агонистами быстрого действиявозникают такие нежелательные явления, как тахи­кардия, аритмия и тремор.

Нежелательные эффекты. Ингаляция ипратропиумаили окситропиума может вызывать сухость во рту игорький вкус. Данных о неблагоприятном влиянии насекрецию слизи нет225.

Метилксантины

Путь введения - пероральный или парентеральный.

Механизмы действия. Теофиллин - бронхолитик, какправило, менее эффективный, чем ингаляционныйР2-агонист.

Роль в лечении. Теофиллин короткого действияможно применять для купирования симптомов, хотяего действие начинается существенно позже, чемр2-агониста быстрого действия147 (уровеньдока­зательностиА). Роль теофиллина/аминофиллина влечении обострений БА остается противоречивой.Теофиллин короткого действия может и не даватьникакого дополнительного бронхорасширяющегоэффекта по сравнению с адекватными дозамиР2-агонистов быстрого действия, но он может улуч­шать функцию дыхательного центра или дыхатель­ной мускулатуры и удлинять или делать более ста­бильным ответ на Р2-агонист быстрого действия впромежутке между приемами.

Нежелательные эффекты. Как уже отмечалось, тео­филлин может вызывать существенные нежелатель­ные эффекты, хотя их, как правило, можно избежатьпри правильном дозировании и наблюдении. Еслинет возможности определить концентрацию препа­рата в сыворотке, то теофиллин короткого действияне следует назначать больным, уже постоянно при­нимающим теофиллин замедленного высвобож­дения.

Пероральные $2-агонистыкороткогодействия

Путь введения - пероральный.

Механизмы действия. Пероральные Р2-агонисты ко­роткого действия - это бронхолитики, которые рас­слабляют гладкую мускулатуру бронхов.

Роль в лечении. Пероральные р2-агонисты короткогодействия можно использовать у небольшого числабольных, которые не могут пользоваться ингаляци­онными препаратами.

Нежелательные эффекты. Возможность развития та­ких нежелательных побочных эффектов, как стимуля­ция сердечно-сосудистой системы, тремор скелет­ных мышц, гипокалиемия и раздражительность, припроведении пероральной терапии гораздо выше.

Нетрадиционныеметодылечения

Хотя альтернативные и народные методы лечения у не­которых больных могут быть весьма популярны, они по­ка недостаточно изучены, а их эффективность большей частью не доказана. Однако их применение заслужива­ет изучения226'227. Применение нетрадиционных мето­дов лечения широко распространено и сопровождает­ся значительными затратами со стороны отдельных больных228. В некоторых странах народные методы яв­ляются основными; во многих странах возник интерес к использованию различных нетрадиционных методов лечения. Научную базу этих подходов к терапии следу­ет тщательно изучить, особенно в тех странах, где эти методы используются часто. Подобные нетрадицион­ные методы лечения не прошли валидизацию по обыч­ным стандартам, и оценить их в рамках рандомизиро­ванных клинических исследований трудно. Более того, нельзя исключить психотерапевтический эффект тако­го «комплексного» подхода, характерного для многих нетрадиционных методов лечения.

Хотя нетрадиционные и вспомогательные методы лечения нельзя рекомендовать для лечения БА до тех пор, пока они не будут изучены более подробно, здесь мы опишем самые распространенные из них.

Акупунктура. Применение акупунктуры началось бо­лее 2000 лет тому назад, и примерно в то же время по­явилось подробное описание методики. Народная ки­тайская медицина всегда основана на целостном (хо­листическом, «комплексном») подходе: нарушенное болезнью равновесие в организме восстанавливают диетой, изменением образа жизни, иглоукалыванием и траволечением. На Западе и в городах Китая акупункту­ра редко применяется для лечения БА в рамках такого комплексного подхода, где она является, скорее, вспо­могательным средством. Этот целостный подход очень сложен для изучения, и имеющиеся данные указывают, что сама по себе акупунктура не показана для лечения БА229. В обзоре 13 исследований по эффективности иг­лоукалывания в лечении больных БА был разработан суммарный балл, складывавшийся из 18 заранее опре­деленных критериев, по которым оценивали качество исследований. Полученные результаты показали, что качество даже 8 лучших исследований было весьма по­средственным. Авторы обзора пришли к заключению,

что утверждения об эффективности акупунктуры в ле­чении БА не подтверждены результатами хорошо про­веденных клинических исследований230. В другом сис­тематическом обзоре было найдено только 7 исследо­ваний приемлемого качества, но даже в них группа плацебо была часто неадекватной. В более или менее приемлемых исследованиях акупунктура не приводила к достоверному улучшению течения БА229. Акупунктуру нельзя считать совсем безвредным методом: описаны случаи заболевания гепатитом В, двухсторонних пнев­мотораксов и ожогов.

Гомеопатия. Доказательств эффективности гомео­патии при БА не существует. Систематический обзор, для которого удалось найти только три исследования гомеопатии при БА, не позволил прийти к каким-либо выводам по ее эффективности231. Тем не менее гомео­патия широко используется и в некоторых странах явля­ется единственным видом нетрадиционной медицины, входящей в состав государственной медицины. Чтобы оценить эффективность гомеопатии, необходимо про­ведение более тщательных исследований.

Траволечение. Многие современные лекарственные препараты берут свое начало в народной медицине, в том числе (32-агонисты, антихолинергические препара­ты, метилксантины и кромогликат натрия - последний был создан из аналогов природного кромона - келлина, входящего в состав растения Amni visnaga, произраста­ющего в Западной Азии.

В- различных странах многие травы используются для лечения БА, и лекарственные травы довольно популярны для лечения БА и других заболеваний. С незапамятных времен люди использовали травы для лечения. Однако до. настоящего времени никаких сообщений о клиничес­ких исследованиях лекарственных трав, использующихся в народной медицине, не публиковалось.

Многие люди считают, что раз лекарственные травы «натуральные», они безопасные. Однако никаких тре­бований к эффективности и безопасности препаратов из лекарственных трав не существует. Некоторые из этих популярных препаратов могут быть опасными, что можно видеть на примере развития окклюзионной бо­лезни печеночных вен вследствие употребления имею­щегося в продаже препарата из растения окопник ле­карственный (Symphytum officinale). Это растение про­дается как травяной чай и в виде измельченных сухих корней, и его токсичность связана с присутствием ал­калоидов пирролизидина.

Аюрведическая медицина. «Аюрведа» - санскрит­ское слово, в переводе означающее «знание жизни». Аюрведическая медицина - это сложная система меди­цинской помощи, которая применяется на Индийском полуострове в течение тысяч лет232. Она состоит из 20 различных компонентов, которые включают транс­цендентальную медитацию, лекарственные травы, пульсдиагностику и йогу. Данные о том, что трансцен­дентальная медитация может помочь при БА, скудны и неубедительны. Эффект одного из аспектов йоги - ды­хательной гимнастики, называемой «пранаяма», был хо­рошо изучен в двойном слепом контролируемом иссле-

довании, в котором использовалась методика дыхания и метод плацебо. Через 2 нед различий между двумя группами по показателям функции (внешнего дыхания) легких, балльной оценке симптомов и частоте исполь­зования ингалятора не было233. Однако отмечалось не­большое, но достоверное уменьшение реакции на гис-тамин в группе, которая лечилась дыхательной гимнас­тикой «пранаяма». Причина такого улучшения не ясна. Аюрведическая медицина должна изучаться в хорошо спланированных клинических исследованиях.

Ионизаторы придают отрицательный заряд взве­шенным в воздухе частицам, которые притягиваются к положительно заряженным стенам и полу. В контроли­руемых исследованиях достоверный эффект у больных БА от применения таких ионизаторов показать не уда­лось234. Наличие генератора отрицательных ионов в комнате имеет ряд недостатков, в том числе образова­ние озона (раздражитель дыхательных путей). Приме­нять их для лечения БА не рекомендуется.

Остеопатия и хиропрактика. Контролируемое ис­следование хиропрактической терапии позвоночника не выявило достоверных преимуществ этого лечения при БА235. Эффективность других разновидностей ма­нуальной терапии, включая остеопатию и кинезитера-пию, до сих пор не доказана236. Есть утверждения о це­лесообразности использования при БА методики Алек-сандера, которая заключается в серии позиционных упражнений, однако контролируемые исследования на эту тему не проводились237.

Спелеотерапия. Лечение БА с помощью периодиче­ского пребывания под землей, в том числе в соляных копях, было популярно в некоторых регионах, таких как Восточная Европа. Однако контролируемых исследова­ний этого вида лечения мало, и никаких выводов о его эффективности до проведения адекватно контролируе­мых исследований делать нельзя238.

Метод Бутейко - техника дыхания, заключающаяся в серии упражнений, при которых пациенты уменьшают глубину и частоту дыхания. Она используется в России, Австралии, Новой Зеландии и Великобритании. Мето­дика основана на теоретическом предположении, что задержка дыхания увеличивает концентрацию СО2 в конце выдоха, что ведет к расширению бронхов и даже излечению заболевания. В рандомизированном контро­лируемом исследовании239 было показано, что у боль­ных БА, дышавших «по Бутейко», уменьшалась альвео­лярная вентиляция (что было особенно выражено у пациентов с тенденцией к гипервентиляции) и потреб­ность в р2-агонистах. Была выявлена тенденция к уменьшению потребности в ГКС, однако объективных изменений просвета дыхательных путей не произошло. Применение методики Бутейко не изменяло показатели РаСО2 в конце выдоха, следовательно это явно не мо­жет быть механизмом небольшого,но,вероятно, реаль­ного улучшения состояния больных, у которых имеется тенденция к гипервентиляции и избыточному примене­нию р2-агонистов.

Прочие методы. Данных об эффективности гипноза и внушения, натуропатии, поведенческой терапии и би-

ологической обратной связи при лечении БА либо ма­ло, либо они противоречивы. Ясно, что необходимо проведение более тщательных исследований. Строго рекомендуется продолжать обычную терапию, даже ес­ли предпринимаются попытки лечения этими или дру­гими методами нетрадиционной медицины.

СТУПЕНЧАТЫЙПОДХОД

КМЕДИКАМЕНТОЗНОЙТЕРАПИИ

Хотя метод излечения БА пока не найден, уместно ожи­дать, что у большинства больных БА можно и нужно до­стичь и поддерживать контроль за заболеванием. Кон­троль за заболеванием определяют как:

минимальная выраженность (в идеале отсутствие)хронических симптомов, включая ночные;

минимальные (нечастые) обострения;

отсутствие потребности в неотложной помощи;

минимальное (в идеале отсутствие) использование|32-агонистов «по потребности»;

отсутствие ограничений активности, в том числе фи­зической;

суточные колебания ПСВ менее 20%;

нормальные или близкие к нормальным показателиПСВ;

минимальные проявления или отсутствие нежела­тельных эффектов лекарственных препаратов.

Выборлечения

Выбор метода медикаментозной терапии зависит от тяжести БА, лечения, которое пациент получает в на­стоящее время, фармакологических свойств и до­ступности противоастматических препаратов и эконо­мических соображений. Поскольку БА - одновременно состояние и хроническое, и динамическое, план меди­каментозной терапии должен учитывать возможные ин­дивидуальные различия больных и возможные измене­ния с течением времени у одного и того же больного. Важнейшим компонентом любого плана лечения яв­ляется мониторирование эффективности лечения (включая количественную оценку функции внешнего дыхания и симптомов) и адаптация лечения к вариа­бельности БА.

Подход к медикаментозной терапии, который кор­релирует с классификацией БА по степени тяжести, позволяет сделать план гибким. Как уже обсуждалось ранее, классификация тяжести БА должна включать оценку симптомов и анамнеза заболевания, проводи­мое лечение, клиническое обследование и, при воз­можности, оценку функции внешнего дыхания.

Разумный подход к лечению предполагает увеличе­ние количества (видов), дозы лекарств, а также иногда кратности их применения при нарастании степени тя­жести БА. Цель этого подхода состоит в том, чтобы по­лучить эффект от терапии с применением наименьше­го количества препаратов. Таким образом, разрабаты-

вая план лечения БА, врач должен решить вопрос о том, стоит ли назначать вначале максимальное ле­чение, которое может включать применение ударной дозы или короткого курса пероральных ГКС и/или мак­симальных доз ингаляционных ГКС в сочетании с р2-агонистами длительного действия (уровеньдоказа­тельностиD) для скорейшего достижения контроля БА с последующим уменьшением дозы и числа препаратов или же начинать лечение в зависимости от тяжести БА и при необходимости постепенно усиливать его. Как только удается удержать контроль БА в течение 3 мес, можно обсуждать вопрос об уменьшении терапии на ступень вниз. Это необходимо для того, чтобы устано­вить минимальную дозу препаратов, требующуюся для контроля БА.

До настоящего времени лишь несколько исследова­ний были посвящены оценке эффективности различных всесторонних лечебных программ, направленных на достижение широкого круга терапевтических целей по контролю за течением БА. Нижеследующие рекоменда­ции основаны на понимании патогенеза БА и экстрапо­ляции данных контролируемых клинических исследова­ний, которые оценивали влияние конкретных методов лечения на симптомы БА, показатели функции внешне­го дыхания, частоту использования бронхолитиков «по потребности» для неотложной помощи и другие пока­затели.

В табл. 7-5 представлен ступенчатый подход к те­рапии, направленный на достижение и поддержание контроля БА. Ступенчатая система классификации тя­жести БА учитывает то лечение, которое в настоящее время получает пациент (см. табл. 5-6). Втабл. 7-5 представлены все препараты, которые можно рекомен­довать для лечения БА каждой степени тяжести. В текс­те даются указания по выбору препарата из имеющихся вариантов. Стоимость препарата является очевидным фактором, определяющим выбор лечения. Стоимость лечения варьирует в разных странах и служит только од­ним из компонентов, которые определяют общие за­траты на такое заболевание, как БА.

Какдостичьконтролянадбронхиальнойастмой иподдерживатьего

В этом разделе описано лечение, необходимое на раз­личных этапах или уровнях тяжести БА. Наличие одного клинического признака степени тяжести или более по­могает классифицировать пациента в соответствии с определенной ступенью (см. табл. 5-5). При оценке степени тяжести учитывается проводимая терапия (см. табл. 5-6).

При ступенчатом подходе к терапии переход на бо­лее высокую ступень показан в том случае, если контро­ля не удается достичь или контроль теряется на фоне проводимой терапии, причем необходимо быть уверен­ным, что пациент правильно принимает препараты. Ча­стое (например, чаще 3 раз в неделю) появление таких симптомов, как кашель, свистящие хрипы, одышка и усиленное использование бронхолитиков короткого действия, может указывать на неадекватный контроль

Таблица 7-5. Рекомендуемыелекарственныесредствавзависимостиотстепенитяжестизаболевания. Взрослые
Длявсехступеней: помимоежедневногоприемапрепаратовдляконтролязаболевания, длякупированияостройсимптоматикиследуетприменять ингаляционный (52-агонистбыстрогодействияпопотребности*, однаконечаще 3-4 развдень
Степеньтяжести"	Ежедневныйприемпрепаратов дляконтролязаболевания	Другиевариантылечения***
Ступень 1 Интермиттирующая БА****	• Нет необходимости
Ступень 2 Легкая персистирующая БА	• Ингаляционный ГКС (<500 мкг БДП или эквивалент)	• Теофиллин замедленного высвобождения, или • кромон, или • антилейкотриеновый препарат
Ступень 3 Персистирующая БА средней степени тяжести	• Ингаляционный ГКС (200-1000 мкг БДП или эквивалент) плюс ингаляционный р2-агонист длительного действия	• Ингаляционный ГКС (500-1000 мкг БДП или эквивалент) плюс теофиллин замедленного высвобождения, или • ингаляционный ГКС (500-1000 мкг БДП или эквивалент) плюс пероральный р2-агонист длительного действия, или • ингаляционный ГКС (>1000 мкг БДП или эквивалента), или • ингаляционный ГКС (500-1000 мкг БДП или эквивалент) плюс антилейкотриеновый препарат
Ступень 4 Тяжелая персистирующая БА	• Ингаляционный ГКС (>1000 мкг БДП или эквивалент) плюс ингаляционный Р2-агонист длительного действия плюс один или более из следующих препаратов, если это необходимо: • теофиллин замедленного высвобождения • антилейкотриеновый препарат • пероральный р2-агонист длительного действия • пероральный ГКС
Длявсехступеней: последостиженияконтроляБАиегосохранениявтечениепокрайнеймере 3 месследуетпопытать­сяпостепенноуменьшатьподдерживающуютерапию, чтобыустановитьминимальныйобъемлечения, требующегося дляподдержанияконтроля.

* Другими вариантами средств неотложной помощи (в порядке возрастания стоимости) являются: ингаляционный антихолинергический препарат, перо­ральный р2-агонист короткого действия и теофиллин короткого действия. ** См. классификацию степени тяжести в табл. 5-5 и 5-6.

*** Другие варианты лечения перечислены в порядке возрастания стоимости. Сравнительная стоимость препаратов может варьировать в разных странах. "** Пациенты с интермиттирующей БА, но с тяжелыми обострениями должны получать лечение соответственно персистирующей БА средней степени тя­жести (уровеньдоказательностиD).

заболевания. Особенно полезным индикатором являет­ся появление симптомов в ночные и ранние утренние часы. Измерение ПСВ и ее суточных колебаний помога­ет провести первоначальную оценку степени тяжести БА, мониторировать начальные этапы лечения, а также оценить изменения степени тяжести БА и подготовиться куменьшению терапии.

Лечение, предлагаемоедалеедлякаждойсту­пени, являетсялишьобщейрекомендацией; при­водимыеуровнидоказательностиоснованына ссылках, данныхвтекстеранее. Конкретные планы лечения должны составляться врачами в зависимости от доступности противоастматических препаратов, со­стояния системы здравоохранения и индивидуальных

особенностей больного. Многократное применение препарата для неотложной помощи (более 4 раз в сут­ки) указывает на плохой контроль БА и на необходи­мость усиления интенсивности лечения.

Ступень 1 - интермиттирующая БА. Течение БА у больного считается интермиттирующим, если симпто­мы (эпизоды кашля, свистящего дыхания или одышки) возникают реже 1 раза в неделю в течение не менее 3 мес, причем эти эпизоды обычно длятся только от не­скольких часов до нескольких дней. Симптомы ночной астмы появляются не чаще 2 раз в месяц. В межприс-тупные периоды симптомы отсутствуют, а показатели функции легких остаются полностью нормальными, т.е. до использования бронхолитика значение ОФВ, превы-

шает 80% от должного или ПСВ превышает 80% от наи­лучшего индивидуального значения, а разброс показа­телей ПСВ не превышает 20%.

Больные с интермиттирующей формой БА - это па­циенты с аллергией, которые иногда контактируют с ал­лергеном (например, кошкой или собакой), вызываю­щим симптомы БА, однако в отсутствие контакта с ал­лергеном симптомы болезни у них полностью отсутствуют, а показатели функции легких находятся в пределах нормы. Интермиттирующую форму БА уста­навливают также у больных с эпизодами БА физическо­го усилия (например, под влиянием плохих погодных условий).

К интермиттирующему течению нельзя относиться слишком легко. Тяжесть обострения может быть раз­личной у разных больных и в разное время. Тяжелые обострения у больных с интермиттирующей БА бывают редко, но не являются исключением.

Низкая частота появления симптомов и тот факт, что вне обострений у больного отмечаются абсолютно нор­мальные показатели функции легких, являются обосно­ванием для того, чтобы не рекомендовать при этой форме БА длительную терапию препаратами контроля. Кроме того, больные, у которых симптомы заболевания возникают лишь время от времени, будут плохо выпол­нять рекомендации по длительному приему лекарств. Скорее, нужно купировать только обострения болезни как таковые, в зависимости от их тяжести.

Длябольшинствабольныхслегкойинтермитти­рующейБАрекомендуетсяприменениеингаляци­онных (32-агонистовбыстрогодействияпопотреб­ности (уровеньдоказательностиА). Пациентовс интермиттирующейБАитяжелымиобострениями нужнолечитькакбольныхсперсистирующейБА среднейстепенитяжести (уровеньдоказательно­стиD).

Лечение включает применение препаратов, при не­обходимости, перед физической нагрузкой (предпо­чтителен ингаляционный р2-агонист быстрого дейст­вия; альтернативой является препарат из группы кро-монов или антилейкотриеновый препарат) (уровень доказательностиВ) или при контакте с аллергеном (предпочтителен препарат из группы кромонов) (уро­веньдоказательностиВ). При необходимости, чтобы купировать симптомы БА, можно воспользоваться ин­галяционным р2-агонистом быстрого действия (уро­веньдоказательностиА). Альтернативой ингаляци­онным р2-агонистам короткого действия могут быть ингаляционные антихолинергические препараты, перо-ральные Р2-агонисты короткого действия или теофил-лин короткого действия, хотя эти препараты начинают действовать позднее и/или имеют более высокий риск развития нежелательных эффектов (уровеньдоказа­тельностиА). Иногда более тяжелые или длительные обострения требуют назначения короткого курса перо-рал ьных ГКС.

Если необходимость в приеме препаратов появля­ется чаще одного раза в неделю на протяжении более 3 мес, следует расценивать пациента как больного с

легкой персистирующей БА. Тот же вывод делается и в том случае, если показатели функции легких в межпри-ступном периоде становятся измененными.

Ступень 2 - легкая персистирующая БА. У больного имеется легкая персистирующая БА, если симптомы и/или ухудшение функции легких возникают с такой ча­стотой, что требуют ежедневного длительного приме­нения препарата для контроля БА. Легкая персистиру­ющая БА диагностируется в том случае, если симптомы возникают чаще чем 1 раз в неделю, но реже чем 1 раз в день в течение более 3 последних месяцев, и некото­рые из этих эпизодов нарушают сон или уровень физи­ческой активности, а также при наличии хронических симптомов, которые требуют почти ежедневного симп­томатического лечения, и появлении ночных симпто­мов чаще 2 раз в месяц. У больного с легкой персисти­рующей БА значения ПСВ до приема препарата превы­шают более 80% от должного или индивидуального лучшего значения, а вариабельность ПСВ находится в пределах 20-30%. Кроме того, кашлевой вариант БА также следует считать легкой персистирующей формой заболевания.

БольнымслегкойперсистирующейБАтребуется ежедневныйприемпрепаратов, контролирующих течениезаболевания, дляустановленияиподдер­жанияконтроляБА. Главныйспособлечениялегкой персистирующейБА - этоежедневныйирегуляр­ныйприемпротивовоспалительныхпрепаратов. ПредпочтительнолечениеингаляционнымГКС (уро­веньдоказательностиА). Рекомендуемаяначальная дозаингаляционныхГКСсоставляет 200-500 мкг БДПилибудесонидавсутки, 100-250 мгфлюти-казонапропионатавсуткиилиэквивалентнаяим (см. табл. 7-3), разделеннаяна 1 или 2 приема (уро­веньдоказательностиВ). Альтернативой при выборе препарата для контроля БА (перечислены в порядке воз­растания стоимости) являются теофиллин замедленного высвобождения, кромоны и антилейкотриеновые препа­раты, но они менее эффективны, чем ингаляционные ГКС, или эффективны только у части больных, которых можно идентифицировать только после пробного курса терапии (уровеньдоказательностиА). Можно предло­жить и терапию теофиллином замедленного высвобож­дения, хотя необходимость мониторировать сывороточ­ные концентрации теофиллина может сделать такое ле­чение не всегда выполнимым. Необходимо провести длительные исследования по сравнению эффективности этих альтернативных препаратов для контроля БА у боль­ных с легкой персистирующей БА.

Помиморегулярногопримененияпрепаратов дляконтроляБА, пациентудолженбытьдоступен ингаляционныйр2-агонист, которыйонбудетис­пользоватьпринеобходимостидлякупирования симптомов, ночастотаегоприменениянедолжна превышать 3-4 развсутки. Как альтернативой для расширения бронхов можно пользоваться ингаляцион­ными антихолинергическими препаратами, перораль-ными р2-агонистами короткого действия или теофил­лином замедленного высвобождения, хотя эти препа-

раты начинают действовать позднее и/ или имеют бо­лее высокий риск развития нежелательных эффектов. Из-за этого больным, длительно получающим препара­ты теофиллина замедленного высвобождения, нельзя назначать теофиллин короткого действия для купиро­вания симптомов БА. Применение симптоматических препаратов более 4 раз в сутки указывает на плохой контроль БА на данной схеме терапии, и следует расце­нивать пациента как имеющего следующую, более тя­желую степень БА.

Если пациент начал длительную терапию теофилли-ном замедленного высвобождения, кромоном или анти-лейкотриеновым препаратом, а симптомы спустя 4 нед от начала лечения все еще сохраняются, следует назна­чить ингаляционные ГКС. Ингаляционные ГКС можно назначить или вместо других препаратов, или вместе с ними, что позволяет сочетать их действие в течение пе­реходного периода.

Ступень 3 - персистирующая БА средней тяжести. Среднетяжелая персистирующая БА характеризуется ежедневным наличием симптомов в течение длитель­ного времени или симптомами ночной астмы, возника­ющими чаще 1 раза в неделю. Диагноз персистирую-щей БА средней тяжести ставится пациенту с исходным значением ПСВ до приема медикаментов более 60%, но менее 80% от должного или индивидуального луч­шего значения и вариабельностью ПСВ от 20 до 30% в сутки. Если течение БА не удается контролировать низ­кими дозами ингаляционных ГКС (ступень 2), то такую БА также следует расценивать как персистирующую средней степени тяжести.

БольныеслегкойперсистирующейБАтребуют ежедневноголеченияпрепаратами, контролирую­щимитечениезаболевания, дляустановленияи поддержанияконтроляБА. Препаратывыборадля лечениясреднетяжелойперсистирующейБА - это комбинацияингаляционногоГКС (200-1000 мкг БДП, 400-1000 мкгбудесонида, 250-500 мг флютиказонаилиэквивалентнаяэтим, разделен­наяна 2 приемавсутки) сингаляционнымр2-аго-нистомдлительногодействия 2 разавсутки (уро­веньдоказательностиА). Если течение БА не удается контролировать низкими дозами ингаляционных ГКС (до 500 мкг БДП или эквивалента), то необходимо под­ключить регулярное применение ингаляционного Р2-агониста длительного действия. Если этого тоже не­достаточно, следует увеличить дозу ингаляционного ГКС. Удобными в этом отношении являются ингаляторы с фиксированными комбинациями препаратов, содер­жащие ГКС и р2-агонист длительного действия. Для уменьшения нежелательных эффектов со стороны по­лости рта и глотки, а также системного всасывания ре­комендуется для ингаляции ГКС использовать спейсер.

Хотя комбинированная терапия ГКС и ингаляцион­ным р2-агонистом длительного действия наиболее эф­фективна и является терапией выбора (уровеньдока­зательностиА), можно использовать альтернативную дополнительную терапию, которая включает следую­щие препараты (в порядке возрастания стоимости):

теофиллин замедленного высвобождения. Он не от­носится к дорогостоящим, но и менее эффективен,чем ингаляционный р2-агонист длительного дейст­вия. Необходимо мониторировать концентрациитеофиллина в сыворотке, которые должны находить­ся в терапевтическом диапазоне от 5 до 15 мкг/мл;

пероральный Р2-агонист длительного действия. Онможет быть столь же эффективным, как ингаляцион­ный (32-агонист длительного действия, хотя риск не­желательных эффектов у него выше;

антилейкотриеновый препарат. Он менее эффекти­вен, чем ингаляционный р2-агонист длительногодействия.

Альтернативой указанной комбинированной тера­пии является увеличение дозы ингаляционных ГКС, од­нако лучше подключить препарат для контроля БА из другого класса, нежели увеличивать дозу ингаляцион­ного ГКС.

Помиморегулярногопримененияпрепаратов дляконтроляБА, упациентанаготоведолженбыть ингаляционныйр2-агонист, которыйонбудетис­пользоватьпринеобходимостидлякупирования симптомов, ночастотаегоприменениянедолжна превышать 3-4 развсутки. Как альтернативой для расширения бронхов можно пользоваться ингаляцион­ными антихолинергическими препаратами, перораль-ными р2-агонистами короткого действия или теофил-лином замедленного высвобождения, хотя эти препа­раты начинают действовать позднее и/или имеют более высокий риск развития побочных эффектов. Из-за риска серьезных нежелательных эффектов больным, длительно получающим препараты теофиллина замед­ленного высвобождения, нельзя назначать теофиллин короткого действия для купирования симптомов БА.

Ступень 4 - тяжелая персистирующая БА. У больно­го с тяжелой персистирующей БА симптомы болезни очень изменчивы, присутствуют постоянно, часто воз­никают ночные симптомы, имеется ограничение физи­ческой активности и, несмотря на прием препаратов, рецидивируют тяжелые обострения. У больного с тя­желой персистирующей БА исходная ПСВ до приема препарата составляет менее 60% от должного или наи­лучшего индивидуального значения, а суточные коле­бания ПСВ превышают 30%. В этом случае контролиро­вать БА так, как это было описано выше, может быть не­возможно.

При тяжелой хронической БА цель лечения заключа­ется в достижении наилучших возможных результатов: минимальной выраженности симптомов, минимальной потребности в ингаляционных р2-агонистах быстрого действия, наилучшей индивидуальной ПСВ, минималь­ных суточных (ночь-день) колебаниях ПСВ и минималь­ных нежелательных реакциях на препараты. Для лече­ния обычно требуется применение препаратов, контро­лирующих БА, несколько раз в сутки. Основной способлечениятяжелойперсистирующейБА - это комбинацияингаляционногоГКСввысокихдозах (>1000 мкгБДПилиэквивалентплюсингаляцион­ныйр2-агонистдлительногодействия 2 разавсут-

ки (уровеньдоказательностиА). Иногда лучшего контроля удается добиться при использовании ингаля­ционных ГКС не 2, а 4 раза в сутки240'241 (уровеньдо­казательностиА).

В добавление к ингаляционным ГКС предпочтитель­но назначать ингаляционный (32-агонист длительного действия, однако можно использовать и теофиллин за­медленного высвобождения, антилейкотриеновый пре­парат или пероральный Р2-агонист длительного дейст­вия (уровеньдоказательностиВ). Эти препараты так­же можно добавлять к комбинированной терапии высокими дозами ингаляционного ГКС и ингаляцион­ным р2-агонистом длительного действия. На случай не­обходимости больному должен быть доступен ингаля­ционный р2-агонист короткого действия. Если есть не­обходимость в длительном назначении пероральных ГКС, то их следует назначать в минимально возможных дозах, лучше всего в виде однократного приема утром, для сведения к минимуму возможных нежелательных эффектов.

С помощью небулайзера можно доставить высокую дозу ингаляционного ГКС (будесонида или флютиказо-на пропионата), однако доказательств того, что это со­провождается меньшими системными эффектами, чем пероральный прием эквивалентной дозы ГКС, недоста­точно242'243. Кроме того, такое лечение относительно дороже и может вызывать местные нежелательные ре­акции, например боли в горле. Пока в контролируемых исследованиях не было получено данных, которые поз­воляли бы рекомендовать применение ГКС с помощью небулайзера при стабильной БА у взрослых больных.

У больных тяжелой персистирующей БА, контроли­руемой пероральным приемом ГКС, имеющих систем­ные побочные реакции на эту терапию, можно рассмо­треть вопрос о назначении системных нестероидных методов лечения (уровеньдоказательностиВ). Та­кие схемы лечения, позволяющие уменьшить дозу системных стероидов, включают метотрексат, циклос­порин А и пероральные препараты золота. Они мало­эффективны и обладают нежелательными действиями, которые зачастую еще более тяжелы, чем таковые у стероидов. Следовательно, их следует применять только в том случае, если они дают явную пользу, при этом больных, принимающих эти препараты, необ­ходимо тщательно наблюдать. Все пациенты, нуж­дающиеся в таком виде лечения, должны находиться под наблюдением специалиста. Следует отметить, что трудные в ведении случаи БА могут проявляться та­ким угрожающим жизни состоянием, как синдром Churg-Strauss, или другими формами системного вас-кулита181.

Сложность ежедневного многократного применения большого количества лекарств часто приводит к тому, что больные не придерживаются рекомендаций врача, и это, в свою очередь, усложняет достижение контроля БА. Больные с тяжелой персистирующей БА нуждаются в особенно интенсивном обучении и предоставлении им соответствующей поддержки.

Уменьшениеинтенсивностиподдерживающей (контролирующей) терапии

Течение БА может изменяться, при этом возможны спонтанные и обусловленные терапией колебания сте­пени ее тяжести. Длительная терапия ингаляционными ГКС может уменьшить тяжесть БА. После достижения контроля БА и его поддержания в течение не менее 3 мес следует попробовать постепенно уменьшить ин­тенсивность поддерживающей терапии и определить минимальное лечение, необходимое для сохранения контроля. Это поможет снизить риск нежелательных реакций и улучшит комплайнс больных, т.е. их привер­женность схеме лечения. Уменьшать терапию следует постепенно, снижая дозу ингаляционных ГКС примерно на 25% каждые 3 мес или отменяя бронхолитик у боль­ных, получающих низкие дозы ингаляционных ГКС. Та­ким образом, уменьшать интенсивность терапии нужно в обратном порядке тому, который только что был опи­сан, с тщательным наблюдением за симптомами, кли­ническими признаками и, при возможности, показате­лями функции легких. После того как доза ГКС составит около 500 мкг БДП (или эквивалент), можно осторожно отменить дополнительную терапию (уровеньдоказа­тельностиD). На этапе уменьшения интенсивности те­рапии рекомендуется наблюдать пациента не реже 1 раза в 3 мес.

Сезоннаябронхиальнаяастма

Если у больного появляются симптомы БА при контакте с сезонными аллергенами, то он страдает сезонной БА. Она может носить интермиттирующий характер, если между в межсезонном периоде у больного нет никаких симптомов болезни и сохраняются нормальные показа­тели ПСВ, или может проявляться как сезонное ухудше­ние персистирующей БА. Степень тяжести варьирует у разных больных и от сезона к сезону. Лечение также мо­жет варьировать, но должно проводиться в соответст­вии с рекомендациями по лечению персистирующей БА. В идеале лечение должно начинаться перед сезо­ном или при появлении первых симптомов и может за­канчиваться после окончания сезона, когда симптомы исчезнут, а функция внешнего дыхания нормализуется (уровеньдоказательностиD).

ЧАСТЬ 4Б. РАЗРАБОТКАИНДИВИДУАЛЬНЫХПЛАНОВ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙТЕРАПИИУДЕТЕЙ

КЛЮЧЕВЫЕПОЛОЖЕНИЯ:

Патофизиологические механизмы, лежащие воснове БА, одинаковы у взрослых и детей. Одна­ко в связи с процессами физического и умствен­ного развития эффекты и побочные эффекты БАи ее лечения у детей отличаются от таковых увзрослых.

Многие препараты для лечения БА (например,ГКС, р2-агонисты, теофиллин) у детей метаболи-зируются быстрее, чем у взрослых, а у детеймладшего возраста - быстрее, чем у детей стар­шего возраста.

Лечение следует назначать исходя из тяжестиБА у конкретного больного, доступности проти-воастматических препаратов, особенностей си­стемы здравоохранения и индивидуальных со­циальных, семейных и экономических характе­ристик пациента.

В настоящее время наиболее эффективнымипрепаратами для контроля БА являются ингаля­ционные ГКС, которые и рекомендуются приперсистирующей БА любой степени тяжести.

Длительная терапия ингаляционными ГКС резко снижает частоту и тяжесть обострений. Показано, что длительная терапия ингаляцион­ными ГКС не приводит к увеличению частоты ос-теопороза или переломов костей. Исследования у более 3500 детей, которые получали лечение в среднем на протяжении 1-13 лет, не выявили ка­кого-либо стойкого неблагоприятного влияния ингаляционных ГКС на рост. Наиболее эффективными симптоматическими препаратами при БА являются ингаляционные Р2-агонисты быстрого действия, которые в тече­ние многих лет являются краеугольным камнем лечения БА у детей. Эти препараты - самые эф­фективные из всех существующих бронхолитиков и, следовательно, являются препаратами выбора для купирования острых симптомов БА. После достижения и сохранения контроля БА в течение не менее 3 мес доза поддерживающей терапии может быть постепенно уменьшена до минимально необходимой для поддержания контроля.

Патофизиологические механизмы, лежащие в основе БА, одинаковы у взрослых и детей. Однако из-за про­цессов физического и умственного роста и развития эффекты и побочные эффекты БА и ее лечения у детей отличаются от таковых у взрослых. Существуют важные возрастные различия в анатомии, физиологии, патоло­гии и метаболизме лекарственных средств, а также вли­яние уникального социального и эмоционального раз­вития в детском возрасте. Следовательно, диагностику и ведение БА у детей необходимо рассматривать от­дельно, а не просто переносить опыт, накопленный у взрослых больных. Поскольку рост и развитие являются динамическими процессами, побочные эффекты могут проявиться не сразу, а лишь на более поздней стадии развития. Таким образом, для определения возможных эффектов БА и ее лечения в детском возрасте на рост, развитие скелета, поведение, когнитивные функции, половую и иммунную систему нужны длительные иссле­дования с регистрацией клинических результатов.

Дети, больные БА, обычно продолжают расти до 18-летнего возраста. Пациентов детского возраста удобно подразделять на подростков (от пубертатного периода до 18 лет), детей школьного возраста (от 6 лет до пубертатного периода), дошкольного возраста (от 1 до 6 лет) и грудных детей (до 1 года), поскольку между этими возрастными группами существуют важные раз­личия в плане симптомов БА, влияния лекарственных средств и их побочных эффектов, а также поведенчес­кого, когнитивного и социального становления и разви-

тия. Однако иногда бывает необходимо собирать дан­ные по более широким возрастным группам, исследо­вать влияние возраста в качестве коварианты. В этом разделе роль различных препаратов в терапии будет обсуждаться отдельно для каждой возрастной группы (там, где такая информация имеется).

Разрабатывая план лечения, необходимо учитывать такие факторы, как тяжесть БА у конкретного пациента, польза, риск и доступность каждого вида терапии, куль­турологические предпочтения и характеристики систе­мы здравоохранения. Окончательный выбор лечения должен интегрировать индивидуальный опыт клиницис­та с предпочтениями пациента и наиболее доказанными данными, полученными в систематических и клинически значимых научных исследованиях, проведенных у детей.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕСРЕДСТВА

Лекарственные препараты для лечения БА у детей включают как группу средств для контроля заболева­ния, так и симптоматические средства неотложной по­мощи. Препараты для контроля заболевания принима­ют ежедневно, длительно для достижения и поддержа­ния контроля БА. Препараты неотложной помощи действуют быстро, снимая бронхоконстрикцию и со­путствующие ей острые симптомы, такие как свистя­щие хрипы, чувство стеснения в груди и кашель.

Многие препараты для лечения БА (например, ГКС, Р2-агонисты, теофиллин) у детей метаболизируются быстрее, чем у взрослых, а у детей младшего возраста -быстрее, чем у детей старшего возраста. Хотя быстрая биотрансформация препарата с его инактивацией с точки зрения безопасности имеет преимущества, она означает также, что при пероральном назначении де­тям младшего возраста препарат должен применяться в более высоких дозах, чем взрослым или детям стар­шего возраста. В этом разделе приводится обзор доступной фармакокинетической информации.

Путьвведения

Препараты для лечения БА могут вводиться различны­ми путями, включая ингаляционный, пероральный и па­рентеральный (подкожный, внутримышечный и внутри­венный). Основное преимущество при поступлении лекарственного препарата непосредственно в дыха­тельные пути при ингаляции - более эффективное со­здание высоких концентраций препарата в дыхатель­ных путях и устранение или сведение к минимуму сис­темных побочных действий. Некоторые лекарства, эффективные при БА, могут применяться только путем ингаляции, потому что после приема.внутрь они не вса­сываются (например, антихолинергические и кромо-ны). Бронхолитики при ингаляционном пути введения начинают действовать гораздо быстрее, чем после пе-рорального приема100'101. При выборе устройства для ингаляции учитывается эффективность доставки ле­карственного средства, стоимость/эффективность и удобство применения244.

Информация о дозе препарата, которая попадает в легкие детей, является редкостью. Различия в средст­вах доставки не меняют потенциального максимально­го эффекта, однако они ведут к тому, что одна и та же номинальная доза, введенная с помощью различных ингаляторов, будет обладать разной эффективностью. Если не учитывать эти различия, то можно допустить недолечивание или избыточное лечение, важные с кли­нической точки зрения. Рекомендации по дозированию должны учитывать, какое устройство для ингаляции предполагается использовать.

Выбор устройства для поддерживающей терапии связан с классом назначенного препарата. Часто ре­альная доза р2-агониста, назначенного путем ингаля­ции, превышает необходимую, но потенциальные по­бочные эффекты при этом минимальны. Однако из-за большей вероятности побочных эффектов ингаля­ционные ГКС требуют более тщательного подбора устройства, которое обеспечивает оптимальный тера­певтический эффект при минимальных побочных реак­циях. Различия в метаболизме при первом прохожде­нии через печень разных ингаляционных ГКС также влияют на выбор средства доставки. При назначении беклометазона, флунизолида, триамцинолона или бу-десонида через дозированный аэрозольный ингалятор (ДАИ) рекомендуется пользоваться спейсером. Если будесонид вводят с помощью турбухалера, спейсер не нужен.

Таблица 7-6. Выборустройствадляингаляцииу детей*
Возрастная группа	Предпочтительное устройство	Альтернативное устройство
Младше 4 лет	ДАИ и соответствующий спейсер с лицевой маской	Небулайзер с лицевой маской
4-6 лет	ДАИ и соответствующий спейсер с мундштуком	Небулайзер с лицевой маской
Старше 6 лет	ДПИ или ДАИ, активируемый дыханием,или ДАИ со спейсером	Небулайзер с мундштуком

' Основано на эффективности доставки лекарства, экономической эф­фективности, безопасности и удобстве применения.

Для максимального удобства устройство для инга­ляции должно быть легким, переносным, технически простым и не требовать подключения к электросети. Простота обращения особенно важна при лечении грудных детей и детей дошкольного возраста, уход за которыми часто осуществляют разные люди в разное время дня (и ночи). Кооперация и координация, кото­рые требуются от ребенка при пользовании ингаляци­онным устройством, должны быть минимальными. Можно ожидать, что большинство детей дошкольного возраста и даже грудных детей будут проявлять пас­сивную кооперацию, например, не возражать против использования лицевой маски. Активную кооперацию, например выполнение специфической техники ингаля­ции или активации прибора дыханием, можно ожидать только от детей старшего возраста.

Для детей грудного и дошкольного возраста, от ко­торых нельзя ожидать активной кооперации, прибором выбора для поддерживающей терапии является дози­рованный аэрозоль под давлением со спейсером и ли­цевой маской. По мере улучшения навыков, часто в возрасте около 4-6 лет, ребенка нужно приучать поль­зоваться мундштуком, а не лицевой маской при ингаля­ции из спейсера. После 6 лет устройствами выбора яв­ляются ингалятор с сухим порошком (ДПИ) или ДАИ, активируемый дыханием (табл. 7-6)244'245.

Применение небулайзеров не имеет преимуществ для поддерживающей терапии. Существующие в на­стоящее время небулайзеры дорогие, громоздкие, требуют много времени для использования, обслужи­вания и технического ухода. Более того, небулайзер не обеспечивает точную доставку лекарства, если только он не оборудован дозиметром. Дети грудного и млад­шего возраста, которые неспособны даже к пассивной кооперации, часто лучше воспринимают просторную лицевую маску небулайзера, чем плотно прилегающую маску спейсера. Однако родителей нужно информиро­вать о преимуществах дозированных аэрозолей со спейсером и объяснять необходимость настойчивых попыток приучить ребенка к их использованию.

При обострении тяжелой БА у всех детей грудного возраста и большинства остальных детей лучше поль­зоваться небулайзером. Часто у ребенка может быть повышена температура, или он может быть физически утомлен вследствие нарушений дыхания. В это время

пациентов были осведомлены о целях терапии и раз­личных путях достижения этих целей. Они помогают ус­тановить стандарты оказания помощи, могут служить основой для аудита и являться стартовыми точками для обучения медицинских работников. Выделение различ­ных направлений может быть использовано для приня­тия решения относительно того, как лечить различных пациентов и для разработки расширенных протоколов лечения.

Однако нельзя надеяться, что одна только разработ­ка национальных или международных руководств при­ведет к снижению заболеваемости. Наиболее эффек­тивным является внедрение руководств посредством интерактивных методов13. Это необходимый процесс, хотя и требующий больших временных затрат. Простое прочтение руководства не.обеспечивает изменения стереотипов оказания медицинской помощи, посколь­ку, несмотря на необходимость информации, оно редко является достаточным для изменений в поведении. Бо­лее того, руководства часто являются достаточно об­ширными и содержат множественные ссылки на раз­личные ситуации и различные степени тяжести заболе­вания; медицинским работникам необходимо изучение ситуаций, в которых они могут адаптировать эти руко­водства для посетителей лечебных учреждений.

Для успешного распространения и внедрения в кли­ническую практику такие всесторонние руководства, как GINA, должны не только изучаться медицинскими работниками, но и обсуждаться в группах. Важно то, что врачи должны получать ежедневные напоминания и поддерживать обратную связь для эффективного внед­рения положений руководства в их повседневную прак­тику. Исследование, в котором проводилась оценка ле­чения БА в общей практике до и после опубликования национальных руководств по лечению БА, продемонст­рировало, что простое их распространение имело сла­бое влияние на проводимое лечение, а организация обратной связи относительно результатов лечения привела к явному улучшению следования рекоменда­циям14.

В идеале обратная связь должна сравнивать дея­тельность отдельных медицинских работников не толь­ко с «теоретическими» рекомендациями, описанными в руководстве, но также с реальным действием их коллег. Аудит или предоставление медицинским работникам оценок лечения, которое они проводят, может оказы­вать влияние на их поведение15, однако один аудит мо­жет обеспечить только негативную обратную связь. На­против, когда терапия сравнивается с лечением, кото­рое проводят коллеги, и в дальнейшем обсуждается, имеется возможность показать позитивный опыт. Это порождает коллективное изучение ситуации, что явля­ется лучшим методом для совершения положительных изменений в деятельности персонала.

При обучении медицинских работников лечению БА может быть полезным увидеть состояние проблемы в целом с точки зрения пульмонологии для исключения гипердиагностики или постановки ошибочного диагно­за. В табл. 6-4 представлены ключевые вопросы для

Таблица 6-3. Списокзадачдлягосударственной илилокальнойгруппыпланированияпоБА • Какой объем проблем по БА существует в этой стране или ре­гионе? • Каких соглашений необходимо достичь для разделения помо­щи среди различных медицинских учреждений и специалис­тов (врачи и медицинские сестры, клиники и поликлиники)? • Как медицинская помощь будет связана с отделами здраво­охранения и образовательными инициативами? • Какие профилактические меры будут приняты в этой стране или регионе для предотвращения развития БА, или возможно ли предотвратить обострения БА у тех, кто уже страдает этой болезнью? • Каким моментам, используя средства культуры, следует уде­лить особое внимание для борьбы с ложными представления­ми о БА и ее лечении? • Какие виды лечения проводятся в настоящее время? • Насколько доступны и экономически приемлемы для пациента лекарственные препараты и медицинское обслуживание? • Какие другие виды лечения, достаточно дешевые и сложивши­еся, существуют в данных климатических условиях? • Можем ли мы стандартизировать устройства для ингаляций и лекарственные средства в плане снижения их стоимости, ре­шения проблем с хранением/доступностью? • Кто будет осуществлять неотложную помощь? • Какие группы населения относятся к группам риска (напри­мер, жители городов, бедные слои населения, подростки, национальные меньшинства)? • Кого следует привлечь к проведению образовательных про­грамм (работников отделов здравоохранения по пропаганде медицинских знаний/лекторов, постоянно работающих по другим программам/группы поддержки и взаимопомощи па­циентов)? • Кто будет отвечать за обучение медицинских работников? • Кто будет отвечать за обучение пациентов? • Как можно внедрить образовательные программы по БА в дру­гие программы (например, педиатрическую)?

сбора анамнеза пациента. Некоторые данные из других глав этого доклада могут легко репродуцироваться для использования медицинскими работниками в обучаю­щих целях или при проведении консультаций.

Мониторированиепроцессавнедрения иегорезультатов

В дополнение к внедрению системы оказания помощи пациентам с БА посредством обучения медицинских работников необходимо также установление системы мониторирования эффективности и качества медицин­ской помощи. Такое мониторирование включает на­блюдение за традиционными эпидемиологическими параметрами, такими как заболеваемость и смерт­ность, а также специфический аудит как самого про­цесса, так результатов в различных сегментах системы здравоохранения. Параметры процесса определяются как параметры, которые характеризуют лечение БА на практике, в то время как параметры результата отно­сятся к эффективности этого лечения для пациента с БА. Оценка эффективности этих параметров требует минимального количества данных, которые необходи­мы для аудита. В каждой стране существует свой мини­мальный набор параметров для аудита. Примеры вклю­чают следующее.

лучше не испытывать его на способность проводить ле­чение, которое требует активной кооперации, и не на­стаивать на преимуществах плотно прилегающей лице­вой маски со спейсером. Таким детям назначают боль­шие дозы препаратов, и не вполне точная доставка препарата из небулайзера не имеет большого значения для короткого периода лечение.

Препараты, контролирующие течениезаболевания

Препараты, контролирующие течение заболевания, включают ингаляционные ГКС, системные ГКС, модуля­торы лейкотриена, натрия кромогликат (кромолин на­трия), недокромил натрия, метилксантины, ингаляци­онные р2-агонисты длительного действия, перораль-ные р2-агонисты длительного действия. В настоящее время наиболее эффективными препаратами, контро­лирующими течение БА, являются ингаляционные ГКС. Данных об эффективности кетотифена у детей недостаточно, чтобы рекомендовать его использо­вание.

Ингаляционныеглюкокортикостероиды*

Путь введения - ингаляционный.

Фармакокинетика. Большая часть ингаляционногоГКС осаждается на внутренней поверхности внут-рилегочных дыхательных путей, всасывается в сис­темный кровоток; то, что оседает в ротоглотке,проглатывается и всасывается из желудочно-ки­шечного тракта. У детей по сравнению со взрослы­ми большая часть ингалированной дозы оседает вротоглотке, а меньшая - во внутрилегочных дыха­тельных путях246. У детей будесонид метаболизи-руется примерно на 40% быстрее, чем у взрос­лых247'248. Фармакокинетика других ингаляцион­ных ГКС у детей не изучалась.

Роль в лечении. В настоящее время ГКС являютсясамыми эффективными препаратами для контроляБА, поэтому они рекомендуются для лечения пер-систирующей БА любой степени тяжести (уровеньдоказательностиА.). Исследования дозозависи-мости и исследования по титрованию дозы у де­тей249"252 показывают выраженное и быстрое кли­ническое улучшение симптомов и функции внешне­го дыхания при лечении низкими дозамиингаляционных ГКС (например, 100 мкг будесонидав сутки)250'253.254.

Однако доза ингаляционного ГКС, необходимая для получения максимального клинического эффекта, зави­сит от нескольких факторов: изучаемого клинического результата, продолжительности введения ингаляционно­го ГКС, тяжести течения БА у конкретного больного, ис­пользуемого сочетания препарата и ингалятора, возрас­та пациента и продолжительности БА к моменту начала лечения. Например, у больных с легкой формой заболе-

• В этой главе рекомендации по дозированию ингаляционных ГКС даютсяв виде «мкг/сутки будесонида или эквивалентного препарата», так как вбольшинстве научных публикаций по применению этих препаратов у де­тей используют именно это сравнение.

вания низкие дозы ингаляционных ГКС обеспечивают полную защиту при БА физического усилия251, однако детям с более тяжелой БА могут потребоваться 4 нед лечения будесонидом в дозе 400 мкг в сутки, чтобы до­стичь максимального эффекта при БА физического уси­лия. Вследствие всех этих факторов у каждого пациента может быть своя собственная кривая зависимости эф­фекта от дозы. Это подчеркивает важность регулярного индивидуального подбора дозы. Если это делается, то у большинства больных с легкой и среднетяжелой БА до­стигается оптимальный контроль при использовании 400 мкг будесонида в сутки или меньше (или эквива­лентного препарата).

Дети школьного возраста. У детей школьного воз­раста поддерживающая терапия ингаляционными ГКС позволяет контролировать симптомы БА, уменьшить частоту обострений и число госпитализаций, повы­шает качество жизни, улучшает функцию внешнего дыхания, снижает гиперреактивность бронхов и уменьшает бронхоконстрикцию при физической на­грузке21 13,149,255,256 (уровеньдоказательностиА).

Клиническое улучшение и нарастание ПСВ отмеча­ются вскоре (через 1-2 нед) после начала лечения ма­лыми дозами (например, 100 мкг в сутки), даже у детей со среднетяжелой и тяжелой БА249"251'257, хотя для до­стижения максимального снижения гиперреактивности бронхиального дерева, которую оценивают пробой с физической нагрузкой, может потребоваться более длительная терапия (1-3 мес) несколько более высоки­ми дозами (например, 400 мкг в сутки)258"260. После прекращения терапии ингаляционными ГКС контроль БА обычно ухудшается, а бронхиальная гиперреактив­ность возвращается к исходному уровню в пределах нескольких недель или месяцев, хотя у некоторых больных эффект ГКС сохраняется намного дольше261.

Показано, что если у ребенка уже развилось обост­рение, то увеличение суточной дозы ингаляционного ГКС в 4 раза или назначение пероральной терапии ГКС уменьшает тяжесть и длительность обострения262. Од­нако в одном из исследований увеличение дозы ингаля­ционного ГКС вдвое существенно не повлияло на уже развившееся обострение263.

Дети грудного и дошкольного возраста. В целом рандомизированные двойные слепые контролируемые исследования применения ингаляционных ГКС у детей дошкольного возраста, страдающих БА, показали до­стоверное и клинически значимое улучшение результатов оценки состояния здоровья, включая балльную оценку дневного и ночного кашля, свистящего дыхания и одышки, физической активности, примене­ния препаратов неотложного действия и использования ресурсов системы здравоохранения264"269 (уровень доказательностиА). Показатели легочной функции и гиперреактивность бронхиального дерева у детей с об-структивным синдромом также улучшаются270.

Хотя при терапии ингаляционными ГКС, как прави­ло, снижается число обострений БА у детей грудного и дошкольного возраста266'268, не всегда удается достичь полного контроля заболевания у некоторых детей. Свя-

Таблица 7-7. Резюме: ростиБА • Ни в одном контролируемом исследовании никаких статистически или клинически значимых побочных эффектов ингаляционных ГКС в дозе от 100 до 200 мкг в сутки на рост пациентов выявлено не бы­ло342343. • Задержка роста может отмечаться при использовании любого ин­галяционного ГКС, если он назначен в достаточно высокой дозе и доза не соответствует тяжести заболевания113331. • Как в кратковременных, так и в длительных исследованиях задерж­ка роста зависела от дозы337. • По-видимому, существуют важные различия замедляющего рост эффекта разных ингаляционных ГКС и разных ингаляторов334^337. • Разные возрастные группы обладают, скорее всего, разной чувстви­тельностью к замедляющему рост эффекту ингаляционных ГКС; де­ти от 4 до 10 лет более чувствительны к нему, чем подростки308'338. • Многократно было показано, что больные БА дети, получающие ле­чение ингаляционными ГКС, во взрослом возрасте достигают нор­мальных итоговых показателей роста308310. • Плохой контроль БА или тяжелая БА сами по себе, по-видимому, от­рицательно влияют на процесс роста и итоговые показатели роста во взрослом возрасте308'310'315'356. • Вызванные ГКС изменения темпов роста в первый год лечения яв­ляются, вероятно, временными и не позволяют прогнозировать рост во взрослом возрасте95113'308.

зано ли с это с низкой приверженностью больных лече­нию, недостаточным поступлением препарата в дыха­тельные пути, недостаточной дозой ГКС, фармакогене-тической гетерогенностью пациентов или отличиями патологического процесса при БА в детском возрасте или в отдельных категориях детей младшего возраста, остается предметом исследований.

Мнения о клинических преимуществах системных или ингаляционных ГКС при лечении обструкции, воз­никающей на фоне вирусных инфекций, остаются про­тиворечивыми. В некоторых рандомизированных двой­ных слепых контролируемых исследованиях не было выявлено никаких ближайших и отдаленных клиничес­ких преимуществ при назначении системных271"274 или ингаляционных275"279 ГКС в острой фазе обструкции на фоне вирусных инфекций у ранее здоровых маленьких детей, хотя в других исследованиях отмечалось некото­рое кратковременное улучшение280'281. В Кокранов-ском обзоре был сделан вывод, что эпизодическое применение больших доз ингаляционных ГКС является частично эффективной тактикой лечения легких эпизо­дов свистящего дыхания на фоне вирусных инфекций у детей, хотя нет никаких доказательств эффективности поддерживающей терапии малыми дозами ингаляци­онных ГКС для профилактики и лечения легкой ви-русиндуцированной обструкции282. • Нежелательные эффекты. Подавляющее большин­ство исследований риска системных эффектов ин­галяционных ГКС было проведено у детей старше 5 лет. Клинически значимые нежелательные эффекты должны изучаться в контролируемых, длительных клинических исследованиях с применением клини­чески значимых доз в группах больных, имеющих та­кую сходную тяжесть заболевания и возраст, как и в группах больных, которым обычно назначаются эти препараты.

Кости. Единственно возможным и потенциально зна­чимым нежелательным эффектом ингаляционных ГКС

на костную ткань являются остеопороз и переломы. Би­охимические маркеры метаболизма костной ткани (об­разования и разрушения кости) и минеральная костная плотность - наиболее часто используемые в клиничес­ких исследованиях суррогатные маркеры остеопорозаи риска переломов. Исследования и сообщения, которые бы указывали на повышение частоты переломов у де­тей, получающих ингаляционные ГКС, отсутствуют. Не­сколько перекрестных и длительных исследований, включавших в общей сложности более 700 больных, не обнаружили никаких побочных эффектов длительной терапии ингаляционными ГКС (средняя суточная доза около 450 мкг) на костную плотность113'283~290 (уровень доказательностиА). Несколько кратковременных ис­следований у больных с легкой БА показали, что суточ­ные дозы ГКС 400 мкг или меньше не влияют на метабо­лизм костной ткани, однако применение более высоких доз (800 мкг) ведет к торможению как процесса образо­вания кости, так и ее деградации283'291'295 (уровеньдо­казательностиА).

У взрослых масса скелета со временем уменьшает­ся, в то время как у детей она увеличивается, причем максимальная масса и плотность костной ткани дости­гается в начале взрослого возраста. Таким образом, пик максимального достижения костной массы и плот­ности является, вероятно, наиболее клинически значи­мым для оценки влияния ГКС на костную ткань у детей. Рассматривая влияние ГКС на метаболизм костной тка­ни у детей, необходимо учитывать несколько вмешива­ющихся факторов. У детей скорость обмена в костной ткани намного выше, чем у взрослых. По имеющимся сообщениям, при некоторых хронических заболеваниях пиковая масса костной ткани у детей снижается283. По­зднее половое созревание также сопровождается до­стоверным снижением пика костной массы/плотнос­ти296-297, а у детей с БА и атопией замедленное половое созревание отмечается часто, независимо от проводи­мого лечения. Выраженное влияние на пик образования костной ткани оказывают, по-видимому, и другие факто­ры, такие как питание (включая потребление кальция), наследственность (со стороны обоих родителей), пло­хой контроль БА и уровень физической активное-ТИ298-ЗО6 наконец, дети характеризуются замечатель­ной способностью к восстановлению потерь костной ткани, индуцированных применением ГКС. В одном ис­следовании дети младше 3 лет с компрессионными пе­реломами позвоночника, вызванными применением си-нактена, через 5 и 10 лет имели нормальную рентгено­логическую картину позвоночника307. У взрослых такого восстановления не происходит.

Рост. Важные результаты исследований влияния ин­галяционных ГКС на рост обобщены в табл. 7-7. Мно­гократно было показано, что больные БА дети, получа­ющие лечение ингаляционными ГКС, во взрослом воз­расте достигают нормальных итоговых показателей роста308"310. В исследованиях, включавших более 3500 детей, которые получали лечение в среднем в те­чение 1-13 лет, не выявлено стойкого неблагоприятно­го влияния ингаляционных ГКС на рост149'308'311"332,

Метаанализ 21 исследования, включивший в общий сложности 810 больных, был проведен для сравнения реальных и должных значений роста у детей с БА, полу­чавших ингаляционные или пероральные ГКС333. Дети, получавшие ингаляционные ГКС, достигали нормаль­ного роста, в то время как при лечении пероральными ГКС у детей отмечалась достоверная, хотя и слабая за­держка роста. Более того, при лечении ингаляционны­ми ГКС никаких данных о статистически значимой за­держке роста получено не было, даже при использова­нии больших доз и длительной терапии.

Однако лечение ингаляционными ГКС может отрица­тельно повлиять на скорость роста детей, страдающих БА, приводя к замедлению роста при назначении боль­ших доз113'331. Эта задержка роста отмечается при ис­пользовании всех ингаляционных ГКС, хотя, по-видимо­му, существуют важные различия замедляющего рост эффекта разных ингаляционных ГКС и разных ингалято­ров334"337. Чувствительность ребенка к росто-замедля-ющему эффекту ингаляционных ГКС зависит также от его возраста: дети от 4 до 10 лет более чувствительны, чем подростки308'338. Кроме того, результаты несколь­ких исследований позволяют предполагать, что систем­ная биодоступность и системные эффекты ингаляцион­ного препарата более выражены у больных с легкой БА, чем у больных с более тяжелыми формами заболева­ния339"341, возможно, из-за различий в характере отло­жения препарата, связанных с меньшим диаметром бронхов, при более тяжелом заболевании. Это означает, что вероятность неблагоприятного эффекта одной и той же дозы ингаляционного ГКС на рост ребенка при лег­кой БА выше, чем при более тяжелом заболевании.

Как в кратковременных, так и в длительных исследо­ваниях задержка роста зависела от дозы337. Ни в одном контролируемом исследовании никаких достоверных или клинически значимых эффектов ингаляционных ГКС в дозе от 100 до 200 мкг в сутки в отношении роста пациентов выявлено не было342343. Кроме того, вы­званные ГКС изменения темпов роста в течение перво­го года лечения являются, вероятно, временными и не влияют на прогноз роста у взрослых95'113'308.

Кнемометрия - метод, который позволяет улавли­вать кратковременные изменения линейного роста ниж­ней конечности, может быть ценным вспомогательным или альтернативным методом контроля в традиционных исследованиях роста, так как он облегчает контроль. Важно, что кнемометрия является не показателем роста фигуры, а очень чувствительным маркером системной глюкокортикостероидной активности. До сих пор все плацебоконтролируемые двойные слепые исследова­ния с использованием кнемометрии, направленные на оценку влияния ингаляционных ГКС на рост нижней ко­нечности, проводились у детей с легкой БА, которым не требовалась постоянная терапия344"349. Эти исследова­ния показывают, что у детей как школьного, так и до­школьного возраста влияние ингаляционных ГКС на рост нижней конечности зависит от дозы. Применение малых доз ингаляционных ГКС (не более 200 мкг в сутки) не сопровождается развитием каких-либо выявляемых

эффектов. Так же как в исследованиях роста, дозозави-симые кривые задержки роста в кнемометрических ис­следованиях различались при использовании различ­ных ингаляционных ГКС.

Оценивая влияние ингаляционных ГКС на рост детей с БА, важно учитывать возможные дополнительные факторы. Например, у многих детей с БА отмечается задержка роста, чаще всего к концу первой декады жизни313314'350"355. Эти замедленные темпы роста со­храняются до середины второй декады и сопровожда­ются задержкой полового созревания. Препубертатное замедление роста напоминает задержку роста. Однако задержка роста в пубертатный период сопровождается также замедлением костного созревания, так что кост­ный возраст ребенка соответствует его росту. Наконец, рост таких пациентов во взрослом возрасте не снижа­ется, хотя они достигают итогового роста позднее, чем обычно313314'350"355. Исследования также позволяют предполагать, что сама по себе плохо компенсирован­ная БА может отрицательно влиять на рост308'312315. В одном исследовании применение ингаляционного ГКС в суточной дозе 400 мкг привело к нарушению рос­та, однако этот эффект был выражен меньше, чем вли­яние низкого социально-экономического статуса на рост детей с тяжелой БА356.

Хотя влияние ингаляционных ГКС на рост детей, больных БА, активно изучалось у детей школьного воз­раста, требуется проведение дальнейших исследова­ний. Многие работы, выполненные до настоящего вре­мени, имели недостатки дизайна, а несколько из них носили ретроспективный характер или были неконтро­лируемыми. Другие проводились в условиях, весьма отличающихся от повседневной терапевтической ситу­ации. Более того, данных по влиянию терапии ингаля­ционными ГКС у детей грудного и младшего возраста очень мало. Эти группы детей отличаются от детей старшего возраста более быстрыми темпами роста и несколько другим обменом веществ, что делает детей младшего возраста более уязвимыми к неблагоприят­ным эффектам лекарственных средств или заболева­ний. Следовательно, данные по безопасности ингаля­ционных ГКС у детей школьного возраста или взрослых нельзя просто переносить на детей грудного и до­школьного возраста. Необходимо провести исследова­ния для специального изучения эффектов ингаляцион­ных ГКС на быстрые темпы роста детей первых 2-3 лет жизни, на которые влияют, главным образом, те же фак­торы, что контролируют рост плода, а также на темпы роста с 3 лет и далее, которые контролируются преиму­щественно эндокринной системой, в частности сома-тотропным гормоном357.

Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая систе­ма. Угнетение функции надпочечников - наиболее пол­но изученный системный эффект ингаляционных ГКС, частота и выраженность которого известны в деталях. Хотя существуют различия между разными ингаляцион­ными ГКС и ингаляторами, лечение ингаляционным ГКС в дозе менее 400 мкг в сутки обычно не сопровождается сколь-нибудь значимым угнетением гипоталамо-гипо-

физарно-надпочечниковой оси у детей113358359. При использовании более высоких доз можно чувствитель­ными методами выявить небольшие функциональные изменения в гипоталамо-гипофизарно-надпочечнико-вой оси. Их клиническое значение нуждается в дальней­шем изучении.

Развитие легких. Данные о том, что системная тера­пия ГКС в течение первых 2 нед после рождения (но не позже) отрицательно влияет на развитие альвеол у крыс360, заставили опасаться того, что применение ин­галяционных ГКС может нарушить нормальное разви­тие альвеол. Однако данных по этому вопросу, получен­ных у человека, нет. Таким образом, в тех ситуациях, когда ингаляционные ГКС оказывают явный положи­тельный клинический эффект, не следует прерывать это лечение из-за опасений того, что они отрицательно повлияют на рост и развитие легких361. Существует не­обходимость в проведении дополнительных исследо­ваний по влиянию ингаляционных ГКС на развитие лег­ких у грудных детей.

Катаракта. Исследования, направленные на оценку риска развития задней субкапсулярной катаракты у бо­лее 800 детей, длительно (от 1 до 15 лет) получающих терапию ингаляционными ГКС, установили, что эта те­рапия не сопровождается повышением частоты разви­тия катаракты113'129'131'362.

Действие на центральную нервную систему. Опубли­кованные данные по влиянию ингаляционных ГКС на центральную нервную систему ограничиваются описа­нием отдельных случаев - в общей сложности у 9 паци­ентов (3 взрослых и 6 детей)363"366, у которых на фоне этой терапии развились гипервозбуждение, агрес­сивность, бессонница, расторможенность и нарушение концентрации. После отмены ингаляционных ГКС со­стояние всех больных нормализовалось.

Кандидоз полости рта. Клинически проявляющаяся молочница редко становится проблемой у детей, полу­чающих ингаляционные или системные ГКС. Появление этого побочного эффекта, повидимому, связано с одно­временным приемом антибиотиков, дозой, кратностью приема и видом ингалятора. Применение спейсеров уменьшает частоту перорального кандидоза367"370. По­лоскание рта положительного эффекта не дает. В любом случае пероральный кандидоз легко лечится и редко требует отмены ингаляционного ГКС.

Побочные реакции со стороны зубов. Нет никаких данных о том, что терапия ингаляционными ГКС сопро­вождается повышением частоты кариеса. Однако у де­тей с БА описано повышение частоты эрозии зу­бов371"373. Это может быть вызвано снижением рН в по­лости рта, что отмечается, главным образом, после ингаляции р2-агонистов374.

Повышенная кровоточивость и охриплость. Хотя у взрослых, получающих большие дозы ингаляционных ГКС, описаны появление синяков и охриплость голоса, у детей было проведено мало исследований по этому вопросу. В одном исследовании у 178 детей, получав­ших ингаляции будесонида в средней суточной дозе около 500 мкг в течение 3-6 лет, не отмечалось увели-

чения частоты появления кровоподтеков, тенденции к кровоточивости, охриплости или другим дисфоничес-ким явлениям129. После отмены ингаляционного ГКС охриплость голоса проходит, однако в отличие от мо­лочницы после возобновления терапии она может возникать вновь. Применение спейсеров, по-видимо­му, не предотвращает развития дисфонии.

Другие местные побочные действия. Нет.никаких доказательств увеличения частоты инфекций нижних дыхательных путей, включая туберкулез, при хрониче­ской терапии ингаляционными ГКС. Хотя при исполь­зовании небулайзера и лицевой маски для терапии ГКС у детей могут отмечаться изменения кожи в углах рта, данных об аналогичном процессе в дыхательных путях при ингаляции ГКС нет.

Системныеглюкокортикостероиды

Путь введения - пероральный или парентеральный.

Роль в лечении. Использование оральных ГКС у де­тей с БА ограничено обострениями, вызванными ви­русными инфекциями280'375 или другими причина-ми376377. Однако в некоторых исследованиях вы­явить какое-либо влияние системных ГКС наобострения БА у детей не удалось378379. Нет ника­ких данных о том, что системные ГКС могут вызватьреактивацию туберкулеза у детей с резко положи­тельной реакцией на туберкулин380.

Антилейкотриеновыепрепараты

Эти препараты представляют собой новый класс про-тивоастматических средств, к которым относятся анта-гонисты цистеинил-лейкотриена 1 рецептора (цисЛТ1) (монтелукаст, пранлукаст, зафирлукаст). В некоторых странах ингибитор 5-липооксигеназы (зилеутон) заре­гистрирован и разрешен к применению у взрослых, но не у детей.

Путь введения - пероральный.

Роль в лечении. Антагонисты лейкотриеновых ре­цепторов могут использоваться для дополнительнойтерапии у детей с умеренной персистирующей и тя­желой персистирующей БА, если она плохо контро­лируется малыми дозами ингаляционных ГКС. Этилекарства как средство монотерапии детей с легкойперсистирующей БАне изучались, поэтому данных овозможности их применения в этом качестве нет.Однако при назначении монотерапии у больных с тя­желой БА381"383 и среднетяжелой БА384 было проде­монстрировано умеренное улучшение функции лег­ких (у детей 6 лет и старше) и контроля БА (у детей2 лет и старше) (уровеньдоказательностиВ). Ес­ли экстраполировать полученные данные, то препа­раты этого класса могут быть альтернативой припроведении монотерапии у^некоторых больных с бо­лее легкими заболеваниями (уровеньдоказатель­ностиD).

Поскольку клинический эффект антилейкотриено-вых препаратов начинается через несколько часов или несколько дней после первого приема, они считаются средствами из группы контроля (поддерживающей те-

i рапии), но не средствами неотложной помощи. Реко-f мендации по дозированию у детей основаны на фарма-[ кокинетических исследованиях, поэтому оптимальный | режим дозирования точно не определен.

Монтелукаст, в некоторых странах разрешенный для | лечения БА у детей начиная с 2-летнего возраста, на-{значают 1 раз в сутки385. У детей его фармакокинетиче-I ский профиль (площадь под кривой «концентрация в плазме-время») после разового приема 5 мг сопоста­вим с таковым после приема таблетки 10 мг у взрос­лых386. Биодоступность препарата у детей такая же, как у взрослых, прием пищи, по-видимому, не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность это­го лекарственного средства.

Зафирлукаст, в некоторых странах разрешенный для лечения БА у детей начиная с 7-летнего возраста, на­значают 2 раза в сутки. В одном исследовании получе­ны данные в пользу назначения препарата в дозе 10 мг 2раза в сутки для длительной терапии легкой и средне-тяжелой БА у детей381. При приеме препарата во время еды его биодоступность уменьшается на 40%. Зафир­лукаст метаболизируется в печени, и терапевтические концентрации препарата подавляют печеночные фер­менты системы цитохрома Р450. Это создает риск ле­карственных взаимодействий. Описано транзиторное повышение активности печеночных ферментов387'388.

В некоторых странах для лечения детей начиная с 2-летнего возраста разрешен пранлукаст.

Дети школьного возраста. Зафирлукаст обладает умеренной эффективностью в отношении функции внешнего дыхания и контроля у детей 12 лет и старше со среднетяжелой и тяжелой БА389"391 (уровеньдока­зательностиА). До сих пор в исследованиях, даже при назначении наибольших доз, не удалось установить, при какой дозе достигается плато эффекта, что подра­зумевает необходмость более высоких доз для дости­жения эффекта, хотя такие дозы запрещаются из-за риска побочных эффектов. В двойных слепых рандоми­зированных клинических исследованиях у детей с БА в возрасте от 6 до 14 лет381392 терапия зафирлукастом уменьшила количество ночных пробуждений и через 4 ч после приема препарата обеспечивала 20-30% защиту от бронхоконстрикции, индуцированной физическими нагрузками,

Монтелукаст сравнивали с плацебо у 336 детей в возрасте от 6 до 14 лет со среднетяжелой и тяжелой БА383. В ходе исследования около трети детей в каждой группе получали поддерживающую терапию постоян­ными дозами ингаляционных ГКС. У детей, принимав­ших монтелукаст, главный показатель результата тера­пии - ОФВ, - стал достоверно выше, а суточная по­требность в ингаляционных Р2-агонистах - значимо меньше, чем в группе плацебо. Монтелукаст обладает меньшей профилактической активностью в отношении БА физического усилия, чем будесонид в дозе 400 мкг в сутки393.

Дети дошкольного возраста. В небольшом исследо­вании у детей в возрасте от 3 до 5 лет после приема монтелукаста гипервентиляция холодным воздухом

увеличивала сопротивляемость бронхиального дерева только на 17%, в то время как после приема плацебо она возрастала на 47%394. По-видимому, этот бронхо-протективный эффект препарата не зависит от одно­временного приема стероидов. Данный результат поз­воляет предполагать, что монтелукаст в дозе 4 мг обес­печивает клинически значимую бронхопротекцию у больных этой возрастной группы.

Кремоны: кромогликатнатрия инедокромилнатрия

Путь назначения - ингаляционный.

Роль в лечении. Роль кромогликата натрия и недо-кромила натрия в длительной терапии БА у детей ог­раничена, особенно у детей дошкольного возраста.Клиническое исследование, проведенное у детей,показало, что применение недокромила натрия со­провождалось уменьшением потребности в предни-зоне и числа обращений за неотложной помощью,однако по всем другим показателям результаты ле­чения не отличались от таковых на плацебо113.Дети школьного возраста. Кромогликат натрия ме­нее эффективен, чем ингаляционные ГКС255'285395"400,в отношении клинических симптомов, функции внешне­го дыхания, БА физического усилия и гиперреактивнос­ти дыхательных путей. Хотя в некоторых ранних плаце-боконтролируемых исследованиях было установлено,что кромогликат натрия уменьшает выраженность симп­томов, улучшает функцию внешнего дыхания и снижаетпотребность в неотложном применении бронхолити-ков401"403, метаанализ 22 контролируемых клиническихисследований позволил сделать заключение, что дли­тельная терапия кромогликатом натрия при детской БАпо эффективности значительно не отличается от плаце­бо404 (уровеньдоказательностиА).

В Кокрановском обзоре был сделан вывод, что недо­кромил натрия, назначенный перед физической нагруз­кой, позволяет уменьшить тяжесть и продолжитель­ность бронхоконстрикции, вызванной этой физической нагрузкой405. Продолжительное плацебоконтролируе-мое исследование показало значимый, хотя и довольно слабый эффект недокромила натрия (в дозе 8 мг в сут­ки) на обострения БА, но все другие параметры не из­менялись113.

Дети дошкольного и грудного возраста. Клинически документированных данных по применению кромогли­ката натрия у детей дошкольного возраста мало, а^ де­тей грудного возраста совсем нет. Имеющиеся двойные слепые рандомизированные контролируемые исследо­вания дали противоречивые результаты. В нескольких исследованиях не удалось показать никакого эффекта от назначения кромогликата натрия по 20 мг через небу-лайзер 3-4 раза в сутки на клинические результа­ты406408 или функцию легких409, в то время как в других исследованиях показано достоверное влияние кромог­ликата натрия на эти показатели410"412, по выраженнос­ти такое же, как у теофиллина413'414.

• Побочные эффекты. У небольшого числа больных,получающих кромогликат натрия, отмечаются ка-

шель, симптомы раздражения глотки и бронхоконст-рикция, а гипотонический раствор, используемый в небулайзере, может также вызвать бронхоконстрик-цию415. Самыми распространенными побочными эффектами недокромила являются неприятный вкус, головная боль и тошнота350.

Meтилксантины

Роль теофиллина в длительной терапии БА у детей ог­раничена, однако в некоторых странах низкая стои­мость этого лечения может оправдывать его более час­тое использование.

Путь введения - пероральный.

Фармакокинетика. У детей теофиллин метаболизи-руется очень быстро, и при использовании его обыч­ной таблетированной формы для длительного лече­ния необходим частый прием препарата - от 4 до6 раз в сутки. Следовательно, для поддерживающейтерапии предпочтительны формы выпуска с замед­ленным высвобождением, которые у большинствадетей допускают прием 2 раза в сутки. Важно отме­тить, что одновременный прием пищи может не­предсказуемым образом изменять показатели вса­сывания многих препаратов теофиллина замедлен­ного высвобождения. Могут отмечаться снижениевсасывания, уменьшение дозы и выраженные коле­бания профиля всасывания416, что осложняет про­ведение безопасной и эффективной терапии. По­скольку влияние одновременного приема пищи не­предсказуемо, для поддерживающей терапииследует назначать только те формы замедленноговысвобождения, относительно которых доказано хо­рошее всасывание в комбинации с пищей. В этомотношении важно оценить как средние, так и инди­видуальные показатели всасывания; по-видимому,колебания абсорбции с едой у детей выраженысильнее, чем у взрослых416. Разработаны препаратытеофиллина замедленного высвобождения с устой­чивыми показателями всасывания и полной биодос­тупностью при приеме с пищей417.

В исследованиях дозозависимого эффекта теофил­лина у ограниченного числа детей с БА оценивали, главным образом, расширение бронхов418'419 и степень защиты от БА физического усилия420'421. Рекоменда­ции по дозированию основывались на кривой массы те­ла и направлены на достижение плазменных концент­раций теофиллина от 55 до 110 мкмоль/л, которые не­обходимы для максимального бронхорасширяющего эффекта у детей с острым бронхоспазмом. Однако мнения об оптимальных концентрациях в плазме все еще существенно различаются. Исследования у взрос­лых и некоторые исследования у детей позволяют предполагать, что для достижения значимого эффекта на другие показатели при повседневной терапии может быть достаточен более низкий уровень. Например, про­тивовоспалительное действие теофиллина может от­мечаться при концентрациях в плазме, примерно впо­ловину меньше тех, которые нужны для максимального бронхорасширяющего эффекта20. Следовательно, по-

видимому, целесообразно индивидуально подби| дозу с учетом клинического эффекта, а не стремиться специфическому уровню в плазме, который более жен для предотвращения передозировки. В настоящ< время существует недостаток хороших исследован! по лечению детей малыми дозами теофиллина.

В каждой возрастной группе детей значения nepnoj полувыведения теофиллина из плазмы у разных пациен­тов сильно варьируют (могут различаться в 10 раз),; На метаболизм теофиллина могут влиять другие препа­раты, например (32-агонисты (они повышают клиренс] теофиллина, так что возникает необходимость в увели-' чении его дозы). Следовательно, дозу теофиллина все­гда надо подбирать индивидуально, и при использова-нии высоких доз необходимо мониторировать уровень теофиллина в плазме за 2 ч перед приемом следующей; дозы. Если коррекция дозы проводится на основании концентрации теофиллина в сыворотке, теофиллин ча­сто демонстрирует дозозависимый тип кинетики, так что в среднем процентное изменение сывороточной концентрации примерно на 50% выше процентного из­менения дозы422.

• Роль в лечении. Теофиллин замедленного высвобож­дения можно применять в качестве альтернативы ин­галяционным ГКС для поддерживающей терапии лег­кой персистирующей БА и в качестве дополнительно­го лечения к низким дозам ингаляционных ГКС.Дети школьного возраста. Теофиллин значительно

более эффективно, чем плацебо, контролирует симп­томы и улучшает функцию легких даже в дозах ниже обычно рекомендуемого терапевтического диапазо­на423 425 (уровеньдоказательностиА). Кроме того, однократный прием теофиллина замедленного высво­бождения в дозе 15 мг/кг массы тела перед сном эф­фективно предотвращает развитие ночных симптомов БА425. Длительная поддерживающая терапия дает не­значительный протективный эффект в отношении БА физического усилия420'426. По-видимому, теофиллин и пероральные (32-агонисты обладают аддитивным эф­фектом на контроль БА427'428, хотя остается неясным, имеет ли такая комбинация какие-либо явные клиниче­ские преимущества перед монотерапией любым из входящих в нее препаратов.

Дети дошкольного возраста. Есть указания на то, что лечение теофиллином оказывает некоторый положи­тельный клинический эффект, такой как расширение бронхов, в этой возрастной группе429'430 (уровеньдо­казательностиС). Однако для установления опти­мальной дозы и ответа на вопрос, насколько теофиллин может быть предпочтительнее других препаратов у де­тей младшего возраста, необходимы дополнительные двойные слепые исследования.

Дети грудного возраста. Влияние длительной тера­пии у детей с бронхоспазмом в двойных слепых контро­лируемых исследованиях не изучалось.

• Нежелательные эффекты. Теофиллин имеет узкое«терапевтическое окно» и потенциальный летальныйэффект при передозировке431"433. Самыми частыминежелательными эффектами являются снижение ап-

петита, тошнота, рвота и головная боль431'432-434. Мо­гут также развиться легкие признаки стимуляции центральной нервной системы, сердцебиения, тахи­кардия, аритмии, боли в животе, диарея и, в редких случаях, желудочное кровотечение. Начинать под­держивающую терапию теофиллином необходимо с низких доз, так как нежелательные эффекты наблю­даются значительно чаще, если начальная доза высо­кая. Некоторые пациенты не переносят теофиллин, независимо от принятых мер предосторожности. Есть сообщения об изменениях настроения и лично­стных расстройствах, а также ухудшении школьной успе­ваемости у детей, принимающих теофиллин435'436, хотя вдругом исследовании эти данные не подтвердились437.

Ингаляционные $2-агонисты длительногодействия

Путь введения - ингаляционный.

Роль в лечении. У детей с БА ингаляционные р2-аго-нисты длительного действия назначались, главнымобразом, в дополнение к ингаляционным ГКС, либо вкачестве поддерживающей терапии, либо однократ­но перед интенсивной физической нагрузкой в техслучаях, когда стандартные начальные дозы ингаля­ционных ГКС не позволяют достичь контроля БА.Формотерол в виде ингаляции обладает быстрымначалом действия (через 3 мин) и максимальным эф­фектом через 30-60 мин после ингаляции, почти как(32-агонист короткого действия сальбутамол438'439.Сальметерол в виде ингаляции начинает действо­вать относительно медленно, значимый эффект от­мечается через 10-20 мин после однократной дозы50 мкг препарата440, а эффект, сопоставимый с саль-бутамолом, - через 30 мин441. Из-за медленного на­чала действия сальметерол не следует назначать длякупирования острых симптомов БА, в том числебронхоконстрикции при физической нагрузке, илиже для лечения пациентов с быстро ухудшающейсяБА. Больные, принимающие сальметерол, всегдадолжны иметь также (32-агонист короткого действияна случай внезапного развития симптомов.

Хотя у некоторых детей с БА р2-агонисты длительно­го действия и целесообразно применять, все же, в отли­чие от взрослых, данных, документирующих их эффек­тивность, недостаточно, чтобы рекомендовать широкое использование у детей. Рандомизированные двойные слепые контролируемые исследования ингаляционных |32-агонистов длительного действия в качестве допол­нительной терапии у детей с плохо контролируемой БА пока дали противоречивые результаты442"444. В боль­шинстве этих исследований было показано небольшое, хотя статистически значимое улучшение легочной функции, но что касается влияния на выраженность симптомов и обострений, эффект этих препаратов нез­начительный и меньше, чем у взрослых.

Рекомендованная доза формотерола у детей стар­ше 6 лет составляет 4,5 мкг 2 раза в сутки, хотя индиви­дуальный ответ на препарат у разных больных может существенно колебатся и у некоторых наступать только

после назначения доз выше рекомендованных. Реко­мендованная доза сальметерола для детей старше 4 лет составляет 50 мкг 2 раза в сутки. У некоторых де­тей после однократной ингаляции сальметерола или формотерола достигается полный бронхопротектив-ный эффект на протяжении 12 ч, хотя у разных лиц от­мечалась существенная неоднородность в продолжи­тельности и величине ответа445.

• Нежелательные эффекты. Дети хорошо переносятлечение ингаляционными Р2-агонистами длительно­го действия даже при продолжительном примене­нии, а профиль их побочных действий сопоставим стаковым р2-агонистов короткого действия.

Пероральные /52-агонистыдлительногодействия

Пероральные р2-агонисты длительного действия вклю­чают такие лекарственные формы, как сальбутамол или тербуталин длительного действия, а также бамбутерол, пролекарство, которое в организме превращается в тербуталин.

Путь введения - пероральный.

Механизмы действия. Пероральные р2-агонистыдлительного действия (симпатомиметики) являютсябронхолитиками. Подобно другим р2-агонистам, онирасслабляют гладкую мускулатуру бронхов, усили­вают мукоцилиарный клиренс, снижают проницае­мость сосудов и могут модулировать высвобожде­ние медиаторов из тучных клеток и базофилов.

Роль в лечении. Пероральные Р2-агонисты длитель­ного действия могут помочь в контроле ночных симп­томов БА. Их можно использовать в дополнение к ин­галяционным ГКС, если их стандартные дозы необеспечивают достаточного контроля ночных симп­томов446.447.

Нежелательные эффекты. Возможные побочные эф­фекты включают стимуляцию сердечно-сосудистойсистемы, тревогу и тремор скелетной мускулатуры.Нежелательные явления со стороны сердечно-сосу­дистой системы могут развиваться и при комбиниро­ванной терапии пероральными р2-агонистами и тео-филлином.

Средстванеотложнойпомощи р2-агонисты

Ингаляционные р2-агонисты быстрого действия в тече­ние многих лет являются краеугольным камнем тера­пии БА у детей. Эти препараты являются самыми эф­фективными из существующих бронхолитикфв и пред­ставляют собой препараты выбора для лечения острого бронхоспазма (уровеньдоказательностиА).

Путь введения - ингаляционный, пероральный и внут­ривенный.

Роль в лечении. Ингаляционные р2-агонисты быстрогодействия должны назначаться преимущественно путемингаляции, поскольку это позволяет быстрее достичьрасширения бронхов, с меньшей дозой и с меньшимчислом нежелательных эффектов, чем после перораль-ного или внутривенного введения447'448. Более того,ингаляция обеспечивает хорошую профилактику БА

физического усилия449, чего не наблюдается после си­стемного применения450. Как правило, довольно низ­кие дозы (25% от обычной дозы в ингаляторе) приводят к выраженному расширению бронхов, а для эффектив­ной защиты в условиях действия различных провоци­рующих факторов требуются более высокие дозы258.

Пероральные (32-агонисты короткого действия име­ют низкое системное всасывание и выраженный мета­болизм при первом прохождении через стенку желу­дочно-кишечного тракта и печень. По этой причине си­стемная биодоступность этих препаратов после приема внутрь в виде обычных таблеток составляет лишь 10-15%. При назначении форм с замедленным высвобождением этот показатель на 30% ниже. Следо­вательно, при смене терапии р2-агонистом с обычных таблеток на таблетки с замедленным высвобождением необходимо несколько увеличить дозу. Одновремен­ный прием пищи снижает биодоступность в желудоч­но-кишечном тракте примерно на треть451. Клиренс Р2-агонистов у детей выше, чем у взрослых452453.

После системного назначения (32-агонистов детям отмечена значимая корреляция между концентрацией препарата в плазме и бронхорасширяющим дейст­вием, хотя в этом отношении существуют выраженные индивидуальные колебания454455. Следовательно, стандартный режим дозирования не может обеспечить эффективное лечение. Скорее, доза должна под­бираться индивидуально, и для подбора адекватной дозы необходим мониторинг ответа на терапию и раз­вития побочных действий453. Начинать пероральную те­рапию целесообразно с дозы около 0,15 мг/кг массы тела в сутки, постепенно увеличивая ее до достижения достаточного клинического эффекта или появления си­стемных побочных реакций. Часто для достижения оп­тимального клинического эффекта от пероральной те­рапии необходимы дозы около 0,5 мг/кг в сутки450'455.

Дети школьного возраста. Многократно было пока­зано, что эффективность ингаляционных р2-агонистов быстрого действия в лечении острого бронхоспазма превосходит таковую других препаратов456'457 (уро­веньдоказательностиА). Более того, предвари­тельный прием одной дозы этих препаратов эффек­тивно предотвращает БА физического усилия449'458. После разового приема ингаляционного (32-агониста быстрого действия расширение бронхов сохраняется обычно в течение 1-5 ч459, хотя продолжительность действия этих препаратов зависит оттого, какой пока­затель берут в качестве критерия. Например, продол­жительность профилактического эффекта в отношении БА физического усилия значительно меньше, чем про­должительность расширения бронхов449.

Поддерживающая терапия пероральными р2-агони-стами быстрого действия не обеспечивает эффектив­ную профилактику БА физического усилия450, хотя она улучшает симптоматику и показатели ПСВ, а также пре­дотвращает ночные симптомы БА, особенно при лече­нии препаратами замедленного высвобождения427450. Установлено, что комбинация теофиллина и перораль-ного р2-агониста короткого действия более эффектив-

на, чем монотерапия каждым препаратом в отделы ти427, хотя неизвестно, имеет ли комбинация пре щества перед монотерапией, если препарат при i терапии назначается в оптимальных дозах.

Дети дошкольного и грудного возраста. У детей{ школьного возраста объективные критерии показ что применение ингаляционных Р2-агонистов корон действия ведет к расширению бронхов460"470 и бро протекции471'472. У детей грудного возраста в исследованиях не удалось выявить расширение i хов в ответ на введение ро-агониста короткого дейс с помощью небулайзера376473"475, что привело к< мированию мнения о неэффективности Р2-агони короткого действия в этой возрастной группе. В; ранних исследованиях снижение чрескожного напря: ния кислорода интерпретировали как отсутствие ширения бронхов476, хотя с тех пор появились , объяснения данному феномену, включая кислую цию раствора в небулайзере477 и несоответствие е ляции и перфузии. В других исследованиях отмена увеличение чрескожного напряжения кислорода478.! лее того, недавно проведенные двойные слепые пла боконтролируемые исследования продемонстрирова значительное расширение бронхов460465, профилак ческий эффект при воздействии факторов, приводят к бронхоконстрикции471'472, и клиническое улучшени детей грудного и преддошкольного возраста, которы получали лечение ингаляционным р2-агонистом кор кого действия либо в виде монотерапии, либо в ком нации с ГКС280. Причина таких разных результатов! ясна, хотя в разных исследованиях использовали разные дозы, разные устройства для ингаляции (спей1 сер, небулайзер), больные имели разные исходные г казатели функции легких, длительность симптоматию и метод оценки функции внешнего дыхания, а раз чтения касались только бронхорасширяющего дейст| вия. Во всех исследованиях было показано, что Р2-аго нисты короткого действия обеспечивают хорошую : щиту от бронхоконстрикции, вызванной действие различных провоцирующих факторов. Таким образом^ детей грудного возраста р-адренергические рецепторы! функционируют, по-видимому, с момента рождения, щ стимуляция этих рецепторов дает такой же эффект, как| у детей более старшего возраста.

• Нежелательные эффекты. Как и у взрослых, самыми!частыми жалобами у детей при лечении большими!дозами ингаляционных Р2-агонистов являются тре-1мор скелетных мышц, головные боли, сердцебиение!и некоторое возбуждение. После системного при­менения этих препаратов рассматриваемые жалобы]возникают, вероятно, тогда, когда наступает макси­мум расширения бронхов454. При продолжении ле-1чения этими препаратами нежелательные явления,]по-видимому, исчезают479'480.

Антихолинергическиепрепараты•

Путь введения - ингаляционный.

Фармакокинетика. Практически все данные по фар-макокинетике у детей относятся к ипратропиума]

бромиду, вводимому с помощью небулайзера, хотя можно ожидать, что его оптимальная доза при ис­пользовании дозированного аэрозоля под давлени­ем была бы ниже481. В различных исследованиях ус­тановлено, что увеличение дозы свыше 250 мкг не ведет к усилению бронходилатации482 или профи­лактического эффекта в отношении БА физического усилия483 или холодовой гипервентиляции. У детей грудного возраста исследования дозозависимости формально не проводились, но в одном исследова­нии применение дозы 25 мкг/кг давало положитель­ный эффект461. Оптимальная кратность введения препарата остается неизвестной. Роль в лечении. Антихолинергические препараты имеют ограниченную роль в лечении БА у детей. Дети школьного возраста. Расширение бронхов по­сле применения ипратропиума бромида у детей школь­ного возраста очень вариабельно, но всегда меньше, нем после применения ингаляционного Р2-агониста484. Кроме того, добавлять этот препарат к регулярной под­держивающей терапии рР-агонистом не имеет смыс­ла485'486.

Дети дошкольного возраста. Как и у детей школьно­го возраста, после разовой ингаляции ипратропиума бромида у детей дошкольного возраста наступает рас­ширение бронхов487488. Однако в одном исследовании эффективность регулярного применения ипратропиу­ма бромида в дозе 250 мкг 3 раза в сутки по эффектив­ности контроля БА у детей дошкольного возраста не превышала эффективность плацебо, и в последнем метаанализе сделан вывод, что его эффект у детей но­сит пограничный характер488.

Дети грудного возраста. Кокрановский обзор поз­воляет сделать вывод, что данных в поддержку приме­нения антихолинергических препаратов для лечения бронхоспазма у детей грудного возраста недостаточ­но, хотя при амбулаторном применении больные и от­мечали некоторое улучшение489.

• Побочные эффекты. У некоторых пациентов после ингаляции может возникнуть парадоксальная брон-хоконстрикция или сухость во рту490491. Некоторые из этих реакций, описанных в прошлом, были вы­званы бензалкония хлоридом, который теперь уст­ранен из раствора для небулайзера. Других важных побочных действий при лечении антихолинергичес-кими препаратами не возникает.

Методынетрадиционноймедицины

См. соответствующий раздел по ведению БА у взрос­лых больных.

СТУПЕНЧАТЫЙПОДХОД

КМЕДИКАМЕНТОЗНОЙТЕРАПИИ

Парадигма ступенчатого подхода к лечению подчер­кивает, что в любом возрасте, даже с раннего детства, БА является заболеванием, при котором в основе ре-

цидива симптомов лежит хронический воспалитель­ный процесс в дыхательных путях. Имеющиеся данные позволяют предполагать, что БА любой степени тяже­сти, кроме интермиттирующей, более эффективно контролируется теми вмешательствами, которые по­давляют и устраняют это воспаление, нежели препа­ратами, которые только снимают бронхоспазм и свя­занные с ним симптомы.

Выбор метода медикаментозной терапии зависит от тяжести БА, лечения, которое пациент получает в настоящее время, фармакологических свойств и до­ступности противоастматических препаратов и эконо­мических соображений. Поскольку БА - одновременно состояние и хроническое, и динамическое, т.е. меняю­щееся, план медикаментозной терапии должен учиты­вать возможные индивидуальные различия больных и возможные изменения с течением времени у одного и того же больного. Важнейшим компонентом любого плана лечения является мониторирование эффектив­ности лечения (включая количественную оценку ле­гочной функции и симптомов) и адаптация лечения к вариабельности БА-

Подход к медикаментозной терапии, который кор­релирует с классификацией БА по степени тяжести, позволяет сделать лечение гибким. Классификация степени тяжести БА должна включать оценку симпто­мов и анамнеза заболевания, проводимое лечение, клиническое обследование и, при возможности, оцен­ку функции легких (см. табл. 5-5, 5-6).

Рациональный подход к лечению рекомендует увели­чивать число, дозу и кратность применения лекарств при нарастании степени тяжести БА. Цель этого подхо­да состоит в достижении эффекта от терапии с приме­нением наименьшего количества препаратов. Разраба­тывая план лечения БА, врач должен решить вопрос о том, стоит ли назначать вначале максимальное лечение, которое может включать применение ударной дозы или короткого курса пероральных ГКС для скорейшего до­стижения контроля БА, с последующим уменьшением дозы и числа препаратов, или же начинать лечение в за­висимости от тяжести БА и при необходимости посте­пенно усиливать его. Как только удается удержать кон­троль БА в течение 3 мес, можно обсуждать вопрос об осторожном уменьшении терапии на ступень вниз. Это нужно для того, чтобы установить минимальный объем терапии, необходимый для сохранения контроля БА.

В табл. 7-8 представлен ступенчатый подход к те­рапии, направленный на достижение и сохранение кон­троля БА. Ступенчатая система классификации тяжести БА учитывает то лечение, которое в настоящее время получает пациент (см. табл. 5-6). Втабл. 7-8 пред­ставлены все препараты, которые можно рекомендо­вать для лечения БА каждой степени тяжести. В тексте даются указания по выбору препарата из имеющихся вариантов. Стоимость препарата является очевидным фактором, определяющим выбор лечения. Стоимость лечения варьирует в разных странах и является только одним из факторов, определяющих общую стоимость такого заболевания, как БА.

Таблица 7-8. Рекомендациипоиспользованиюлекарственныхсредстввзависимостиотстепени тяжестиБАудетей
Для всех ступеней: помимо ежедневного приема препаратов для контроля заболевания, для купирования острой симптоматики следует применять ингаляционный р2-агонист быстрого действий по потребности*, однако не чаще 3-4 раз в день
Степеньтяжести**	Ежедневныйприемпрепаратовдляконтроля заболевания	Другиевариантылечения***
Ступень 1 Интермиттирующая БА****	• Нет необходимости
Ступень 2 Легкая персистирующая БА	• Ингаляционный ГКС (100-400 мкг будесонида или эквивалент)	• Теофиллин замедленного высвобождения, или • кромон, или • антилейкотриеновый препарат
Ступень 3 Персистирующая БА средней степени тяжести	• Ингаляционный ГКС (400-800 мкг будесонида или эквивалент)	• Ингаляционный ГКС (<800 мкг будесонида или эквивалент) плюс теофиллин замедленного высвобождения, или • ингаляционный ГКС (<800 мкг будесонида или эквивалент) плюс ингаляционный (52-агонист длительного действия, или • более высокие дозы ингаляционного ГКС (>800 мкг будесонида или эквивалент), или • ингаляционный ГКС (<800 мкг будесонида или эквивалент) плюс антилейкотриеновый препарат
Ступень 4 Тяжелая персистирующая БА	• Ингаляционный ГКС (>800 мкг будесонида или эквивалент) плюс один или более из следующих препаратов, если это необходимо: • теофиллин замедленного высвобождения; • ингаляционный (32-агонист длительного действия; • антилейкотриеновый препарат; • пероральный ГКС
Длявсехступеней: последостиженияконтроляБАиегосохранениявтечениепокрайнеймере 3 месследуетпопытатьсяпостепенноумень­шатьподдерживающуютерапию, чтобыустановитьминимальныйобъемлечения, требующийсядлясохраненияконтроля

'Другими вариантами средств неотложной помощи (в порядке возрастания стоимости) являются: ингаляционный антихолинергический препарат, перо­ральный р2-агонист короткого действия и теофиллин короткого действия. ** См. классификацию степени тяжести в табл. 5-5 и 5-6.

*** Перечислены в порядке возрастания стоимости. Сравнительная стоимость препаратов может варьировать в разных странах.

*** Дети с интермиттирующей БА, но с тяжелыми обострениями должны расцениваться как имеющие персистирующую БА средней степени тяжести (уро­веньдоказательностиD).

Какдостичьконтролянадбронхиальнойастмой иподдерживатьего

В этом разделе описано лечение, необходимое на раз­личных уровнях тяжести БА. Наличие одного клиническо­го признака степени тяжести или более помогает клас­сифицировать пациента в соответствии с определенной ступенью (см. табл. 5-5). При оценке степени тяжести учитывается проводимая терапия (см. табл. 5-6).

При ступенчатом подходе к терапии переход на сле­дующую ступень показан в том случае, если контроля не удается достичь или контроль теряется на фоне про­водимой терапии, причем есть уверенность, что паци­ент правильно принимает препараты. Частое (напри­мер, чаще 3 раз в неделю) появление таких симптомов, как кашель, свистящие хрипы, одышка и увеличение использования бронхолитиков быстрого действия, может указывать на неадекватный контроль заболева­ния. Особенно полезным индикатором является появ­ление симптомов в ночные и ранние утренние часы. Из­мерение ПСВ и ее суточных колебаний помогает прове­сти первоначальную оценку степени тяжести БА, мониторировать начальные этапы лечения, а также оценить изменения степени тяжести БА и подготовить­ся к уменьшению терапии.

Лечение, предлагаемоедалеедлякаждойсту­пени, представляетлишьобщиерекомендации;

приводимыеуровнидоказательностиоснованына ссылках, данныхвтекстеранее. Конкретные планы лечения должны составляться врачами в зависимости от доступности противоастматических препаратов, со­стояния системы здравоохранения и индивидуальных особенностей больного. Многократное применение препарата для неотложной помощи (более 4 раз в сут­ки) указывает на плохой контроль БА и на необходи­мость усиления интенсивности лечения.

Детишкольноговозраста. Ступень 1 - интермит­тирующая БА. Вкачествесредствнеотложнойпомо­щиможноназначатьингаляционныеР2-агонисты быстрогодействия (уровеньдоказательностиА). Однако в некоторых случаях лечение «по потребности» может быть недостаточным, например у физически ак­тивных детей, у которых двигательная активность идет не по запланированному графику. Таким детям можно назначать регулярный прием препаратов для контроля БА (в частности, ингаляционные ГКС) (уровеньдоказа­тельностиD).

Ступень 2 - легкая персистирующая БА. Дляпод­держивающейтерапиирекомендуютсяингаляци­онныеГКС (< 100-400 мкгбудесонидаилиэквива­лентавсутки) (уровеньдоказательностиА). Альтер­нативой для контроля БА являются такие препараты (перечислены в порядке возрастания стоимости), как

Таблица 6-4. Ключевыевопросыпривыяснении того, чтотакоеБА* АСТМАЛИЭТО? Задайте пациенту или родителям пациента эти ключевые вопросы. • Были ли у пациента приступы или повторные эпизоды свистя­щих хрипов? Подумайтеобастме • Бывает ли у пациента беспокоящий кашель по ночам? Подумайтеобастме • Бывают ли у пациента кашель или свистящие хрипы после фи­зической нагрузки? Подумайтеобастме • Бывают ли у пациента кашель, свистящие хрипы или чувство заложенности в груди после воздействия аэроаллергенов или поллютантов? Подумайтеобастме • «Опускается» ли простуда в грудную клетку или продолжается более 10 дней? Подумайтеобастме • Принимает ли пациент противоастматические препараты? (Как часто?) Подумайтеобастме Если пациент отвечает «да» на какой-то из этих вопросов, веро­ятен диагноз БА. Однако важно помнить и о возможной тромбо­эмболии легочной артерии, заболевании сердца и анемии как альтернативных причинах респираторных симптомов. * Этот вопросник может быть выпущен для клиник как анкета или плакат.

Вопросы для оценки процессавнедрения:

имеются ли записи, говорящие о технике приема па­циентом лекарственных препаратов (например, ис­пользование ингалятора или небулайзера) и о пони­мании пациентом того, когда и как принимать препа­рат?

получал ли пациент лечение, соответствующее тя­жести его заболевания?

имеется ли запись о том, что пациент осведомлен отом, как распознавать ухудшение БА и как боротьсяс обострениями?

В Лондонском Королевском колледже врачей в Ве­ликобритании в последнее время был проведен обзор стратегий проведения аудита результатови сделаны заключения, что при каждой консультации должны быть записаны ответы пациента на следующие вопросы16.

В течение последней недели или месяца:

отмечались ли у вас трудности со сном из-за БА(включая кашель)?

отмечали ли вы у себя обычные симптомы БА в тече­ние дня: кашель, хрипы, заложенность в груди илизатруднение дыхания)?

влияло ли заболевание на вашу ежедневную актив­ность (т.е. домашние дела, работа, школа и т.д.)?Пометка с напоминанием (стандартная пометка,

вложенная в записи пациента, такая как Tayside Asthma Assessment Stamp) может быть использована для напо­минания медицинским работникам о необходимости

задавать эти вопросы в ходе консультаций16'17. Элек­тронная версия этой пометки представлена в Интерне­те (http://www.srs.org.uk/).

ОБУЧЕНИЕПАЦИЕНТА

Целью обучения пациента является предоставление ему и членам его семьи необходимой информации и их вовлечение в обучающие мероприятия для того, чтобы пациент мог контролировать свое состояние и действо­вать в соответствии с планом лечения, заранее разра­ботанным медицинским работником. Акцент необходи­мо сделать на развитие постоянного партнерства меж­ду медицинским работником, пациентом и членами его семьи.

Обучение пациента должно быть нацелено на:

улучшение понимания;

улучшение навыков;

повышение удовлетворенности результатами ле­чения;

повышение доверия и, таким образом, на

увеличение комплайнса и уровня самоведения,которое может выполняться пациентом.Базовое образование должно предоставляться во

время нескольких консультаций или визитов. Образо­вание должно быть предоставлено пациентам всех воз­растов. Хотя образование маленьких детей в основном должно быть направлено на родителей, дети младшего возраста (старше 3 лет) тоже могут освоить простые навыки самопомощи и самооценки. Подростки могут иметь особенные трудности с комплайнсом, и им мо­жет помочь обучение в группах ровесников в дополне­ние к образованию, предоставляемому медицинскими работниками. Контроль и подкрепление являются не­обходимыми компонентами образования, предостав­ляемого медицинскими работниками. Таблица 6-5 от­ражает основные данные образовательной программы пациентов, а табл. 6-6 представляет памятку для па­циента о том, чего нужно избегать для предотвращения обострений БА. Объем информации и навыков самове­дения индивидуален для каждого пациента; желание и возможности принимать на себя обязательства также различаются. Следовательно, каждый пациент требует конкретной базовой информации и обучению опреде­ленным навыкам, при этом большая часть обучения должна быть персонализирована и предоставляться пациенту ступенчато. Для положительных изменений поведения пациенту необходима социальная и психо­логическая поддержка. В дальнейшем понимание па­циентом информации и его навыки должны периоди­чески оцениваться, с тем чтобы ступени образования могли быть повторены или добавлены по необходи­мости.

Улучшениекомплайнса

Исследования, включавшие взрослых и детей18, проде­монстрировали, что уровень недостаточного комплайн-

|геофиллин замедленного высвобождения (уровень казательностиС) и кромоны (уровеньдоказа­тельностиС). Монотерапия другими препаратами, |«роме ГКС, хуже контролирует воспалительный про-|>цесс, лежащий в основе БА. Исследования монотера-f лии р2-агонистами длительного действия у детей пока-i зывают некоторую эффективность этих препаратов, но [результаты исследований противоречивы. Антилейкот-[ риеновые препараты у детей с легкой персистирующей [БАне изучались, таким образом, данных в поддержку ! их применения нет. Однако у больных с более тяжелыми ", формами заболевания продемонстрирована их уме­ренная эффективность, поэтому можно сделать обоб­щение, что препараты этого класса у некоторых паци­ентов также могут использоваться в качестве альтерна­тивы для контроля БА (уровеньдоказательностиD). Необходимы длительные исследования по сравнению эффективности различных альтернативных препаратов для контроля БА у детей с легкой персистирующей формой заболевания.

Ступень 3 - среднетяжелая персистирующая БА. Для контролязаболеваниянеобходимоназначатьболее высокуюдозуингаляционногоГКС (400-800 мкгбу-десонидаилиэквивалентавсутки) (уровеньдока­зательностиА). Детям, у которых симптомы БА часто рецидивируют, несмотря на регулярное применение ингаляционного ГКС в дозе менее 800 мкг в сутки, мож­но назначить более высокие дозы ингаляционного ГКС (уровеньдоказательностиD), но добавление препа­рата для контроля БА из другого класса более предпо­чтительно, чем увеличение дозы ингаляционного ГКС. Лучше всего как средство дополнительной терапии изучены ингаляционные (32-агонисты длительного дей­ствия (уровеньдоказательностиВ). Кроме того, можно добавлять такие препараты, как теофиллин за­медленного высвобождения (уровеньдоказательно­стиВ) и антилейкотриеновые препараты (уровеньдо­казательностиВ). Ответ на эти разные препараты различается от пациента к пациенту, и дополнительную терапию следует выбирать индивидуально. Необходи­мы длительные исследования, сравнивающие эффек­тивность разных схем дополнительной терапии у детей со среднетяжелой персистирующей БА.

Ступень 4 - тяжелая персистирующая БА. Вкачест­вепрепаратаконтроляследуетназначатьболее высокуюдозуингаляционногоГКС (>800 мкгбуде-сонидаилиэквивалентавсутки) (уровеньдоказа­тельностиВ). Если при этом не удается достичь кон­троля БА, необходимо назначить препарат для контро­ля из другого класса. Хотя ингаляционные р2-агонисты длительного действия лучше всего изучены и наиболее предпочтительны в качестве дополнительной терапии (уровеньдоказательностиВ), однако можно исполь­зовать и теофиллин замедленного высвобождения (уровеньдоказательностиС), модулятор лейкотрие-на (уровеньдоказательностиВ). Если есть необходи­мость, длительное лечение пероральными ГКС следует начинать в минимально возможных дозах (уровеньдо­казательностиС), лучше всего в виде однократного

приема утром, для сведения к минимуму возможных побочных эффектов. При переводе больных с перо-ральных ГКС на ингаляционные необходимо наблюдать их на предмет развития симптомов надпочечниковой недостаточности. Как и всегда, необходимо монитори-ровать реакцию больного на разных схемах лечения и принимать индивидуальные терапевтические решения.

Детидошкольногоигрудноговозраста. Хотя хо­рошо спланированных клинических исследований, ко­торые бы предоставляли научно обоснованные доказа­тельства для выбора адекватного метода лечения БА каждой степени тяжести, в этих возрастных группах не проводилось, для детей дошкольного и грудного возра­ста рекомендуется алгоритм лечения, сходный с алго­ритмом для детей школьного возраста. Необходимо внести в него некоторые поправки, с учетом того, что у детей более младшего возраста бывает трудно прогно­зировать потребность в препаратах неотложной помо­щи. В этом возрасте дети редко могут сказать, что им необходимо лекарство для неотложной помощи, а те взрослые, которые осуществляют уход за ребенком, часто не знают, на какие сигнальные симптомы нужно обращать внимание, и незнакомы с лекарственной те­рапией. Эти соображения говорят в пользу раннего на­значения препаратов из группы контроля вместо того, чтобы полагаться только на препараты неотложной по­мощи, назначаемые «по потребности». Дети дошколь­ного и грудного возраста с острым бронхоспазмом представляют собой более неоднородную группу, чем дети школьного возраста. Таким образом, специфич­ность диагноза БА у детей младше 3 лет и аэрозольный путь введения могут служить препятствием для регу­лярной терапии.

Маленькие дети с БА могут быть госпитализированы по поводу тяжелых симптомов, связанных с инфекцией верхних дыхательных путей. Курсы терапии ингаляци­онными или пероральными ГКС во время таких инфек­ционных заболеваний могут уменьшить продолжитель­ность и тяжесть обострений, однако в настоящее время нет доказательств, которые бы свидетельствовали о целесообразности поддерживающей терапии малыми дозами ингаляционных ГКС у детей младше 3 лет.

Уменьшениеинтенсивностиподдерживающей (контролирующей) терапии

Течение БА может изменяться, при этом возможны спонтанные и обусловленные терапией колебания сте­пени ее тяжести. Длительная терапия ингаляционными ГКС может уменьшить тяжесть БА. Последостижения контроляБАиегоподдержаниявтечениенеменее 3 месследуетпопробоватьпостепенноуменьшить интенсивностьподдерживающейтерапиииопре­делитьминимальноелечение, необходимоедля сохраненияконтроля. Это поможет снизить риск по­бочных действий и улучшит комплайнс больных, т.е. их приверженность схеме лечения. Уменьшение интен­сивности терапии должно проводиться при тщательном наблюдении за симптомами, клиническими признака­ми и, при возможности, показателями функции внешне-

го дыхания и в обратном порядке тому, который только что был описан. У больных, получающих комбинирован­ную терапию, снижение интенсивности терапии должно начинаться с уменьшения дозы ингаляционных ГКС при­мерно на 25% каждые 3 мес. После того как доза ГКС

составит менее 800 мкг будесонида в сутки или эквш лента, следует отменить дополнительную терапи (уровеньдоказательностиD). На этапе уменьшен интенсивности терапии рекомендуется наблюдать па-| циента не реже 1 раза в 3 мес.

ЧАСТЬ 5: РАЗРАБОТКАПЛАНОВЛЕЧЕНИЯОБОСТРЕНИЯ

КЛЮЧЕВЫЕПОЛОЖЕНИЯ:

Лечение обострений зависит от больного, опытамедицинского персонала, от того, какое лечениеявляется самым эффективным для каждого кон­кретного пациента, от доступности лекарств и отоборудования для оказания неотложной помощи.

Основой лечения обострений является много­кратное назначение быстродействующего инга­ляционного р2-агониста, раннее назначение сис­темных ГКС и ингаляция кислорода.

Внимательное наблюдение за состоянием паци­ента крайне важно для лечения обострений, рав­но как и мониторирование реакции на лечениепутем повторных измерений функции легких.

Тяжелые обострения БА являются угрожающимижизни неотложными состояниями. Помощь долж­на быть оказана немедленно, а лечение безопас­нее всего проводить в стационаре или отделениинеотложной помощи при стационаре.

Обострения БА (так называемые острые приступы) -это эпизоды быстро прогрессирующей одышки, кашля, свистящих хрипов, чувства стеснения в груди или ком­бинация этих симптомов. Часто развивается дыхатель­ный дистресс. Обострения характеризуются уменьше­нием объема выдыхаемого воздуха, что можно количе­ственно оценить по показателям функции легких (ПСВ или ОФВ^492. Эти измерения - более надежные пока­затели степени бронхоконстрикции, чем выраженность симптомов. Однако оценка степени тяжести симптомов может быть полезной для определения начала обост­рения, потому что усугубление симптомов обычно предшествует падению ПСВ6. Тем не менее только меньшая часть больных плохо распознает симптомы3, у которых значительное снижение легочной функции мо­жет происходить без значительных изменений в симп­томатике. Эта ситуация особенно актуальна у больных с формой БА, которая описывается как близкая к фаталь­ной и чаще встречается среди мужчин4.

Тяжесть обострений БА может варьировать от лег­кой до жизнеугрожающей. Обычно ухудшение прогрес­сирует в течение нескольких часов и даже дней, но ино­гда всего за несколько минут. Быстро развивающиеся

обострения обычно являются следствием воздействия провоцирующего фактора, нередко вирусной инфек­ции или аллергена, однако обострение с более посте­пенным ухудшением состояния может быть результа­том длительно проводящегося неэффективного лече­ния. Обострения и смертельные исходы чаще всего связаны с недооценкой степени тяжести обострения, неправильными действиями при его наступлении и не­достаточным лечением. Эффективность лечения обо­стрений зависит от больного, опыта медицинского пер­сонала, от того, какое лечение является самым эффек­тивным для каждого конкретного пациента, от доступности лекарств и оборудования для оказания не­отложной помощи. Стратегию, представленную ниже, лучше всего адаптировать и внедрить на местном уров­не493, так, чтобы ее компоненты имели максимальные возможности для успешного применения494.

Многие больные с персистирующей умеренной и тя­желой БА имеют дома оборудование и медикаменты для лечения и мониторирования обострения болезни. Ле­чебные учреждения зачастую располагают методами, способными принести временное облегчение или улуч­шение состояния при обострениях средней тяжести. Больным, проживающим в сельской местности, прихо­дится, при необходимости, купировать обострения БАу себя дома. Тяжелые обострения потенциально опасны для жизни, и их лечение требует тщательного наблюде­ния. Таким образом, несмотря на возможные организа­ционные проблемы, больные с тяжелыми обострениями должны знать, что им необходимо как можно быстрее обратиться к своему врачу или, если это невозможно, в ближайшее медицинское учреждение. Во всех местах, где оказывают помощь больным БА, должна быть воз­можность осуществления объективного (ПСВ) наблюде­ния за реакцией больного на лечение, чтобы быть уве­ренным, что его состояние не ухудшается и что пациент не нуждается в более интенсивной терапии.

Основой лечения обострений является многократ­ное назначение быстродействующего ингаляционного р2-агониста, раннее назначение системных ГКС и инга­ляции кислорода492. Целью лечения является облегче­ние обструкции бронхиального дерева и гипоксемии настолько быстро, насколько это вообще возможно, а также предотвращение дальнейших рецидивов. Обяза­тельным для успешного лечения является тщательное наблюдение за состоянием больного и ответом на ле-

j чение путем многократного измерения функции легких. (Измерения пульса, частоты дыхания и симптомов так-хе помогает при назначении лечения, однако опреде­ление легочной функции и пульсоксиметрия являются [самыми важными.

Больные из группы высокого риска смерти от БА I нуждаются в немедленной помощи, в частности в тща­тельном наблюдении и интенсивном обучении. В эту j группу входят:

больные, у которых в анамнезе были состояния, близкие к летальному, требующие интубации или искусственной вентиляции, что приводит к 19-крат­ному возрастанию риска интубаций при последую­щих обострениях495;

больные, у которых за последний год уже была гос­питализация или обращение за неотложной помо­щью по поводу БА;

больные, использующие в настоящем или недавно прекратившие применение пероральных ГКС; больные, не использующие в настоящее время инга­ляционные ГКС, которые уменьшают возможность летальных исходов и терминальных состояний496; больные, избыточно употребляющие ингаляцион­ные (32-агонисты быстрого действия, особенно бо­лее одной упаковки сальбутамола (или эквивалента) в месяц497;

i больные с психиатрическими заболеваниями или психологическими проблемами в анамнезе, вклю­чая злоупотребление седативными препаратами498; • больные с анамнестическими указаниями на плохое соблюдение плана лечения БА. Полное купирование обострения БА обычно проис­ходит постепенно. Нормализация показателей функции легких может занять много дней, а снижение гиперчув­ствительности дыхательных путей - несколько недель. Симптомы и физикальные признаки не являются точны­ми индикаторами бронхиальной обструкции. Усилен­ное лечение следует продолжать до тех пор, пока пока­затели функции легких (ПСВ или ОФВ^ не вернутся к значениям, близким к нормальным или наилучшим индивидуальным.

ОЦЕНКАСТЕПЕНИ IТЯЖЕСТИОБОСТРЕНИЯ

Тяжесть обострения определяет проводимую терапию. В табл. 7-9 представлены рекомендации по определе­нию тяжести обострения БА на момент обследования. Поскольку это только рекомендации, необязательно, чтобы присутствовали все признаки, перечисленные для конкретной категории. Если пациент не отвечает на первоначальную терапию, или если обострение быстро прогрессирует, или если пациент входит в группу высо­кого риска по летальному исходу БА, следует расцени­вать его обострение как более тяжелое.

В ходе лечения необходимо мониторировать пока­затели тяжести состояния, особенно ПСВ (у больных

старше 5 лет), частоту пульса (дыхательных движений), частоту дыхания и показатели пульсоксиметрии (у де­тей)499. Любое ухудшение требует быстрого вмеша­тельства. Показано, что при быстро развивающемся приступе БА у детей особое значение имеет пульсокси­метрия. Существующие данные позволяют также пред­полагать наличие важных различий в динамике ПСВ между периодами плохого контроля БА и обострения­ми. В одном исследовании ПСВ при обострениях сни­жалась, однако во время обострений ее суточная вари­абельность была меньше, чем в периоды плохого кон­троля БА500.

ЛЕЧЕНИЕОБОСТРЕНИЯ

ВДОМАШНИХУСЛОВИЯХ

Для успешного лечения обострения БА необходимо на­чинать соответствующее лечение при появлении самых ранних признаков ухудшения контроля заболевания. Ес­ли больные могут начать лечение дома, они не только из­бегают ненужных задержек с лечением, но и приобрета­ют чувство контроля над БА. То, какую помощь пациент получает дома, зависит от медицинского персонала и опыта самого больного (или его родителей) и от доступ­ности лекарственных препаратов и неотложной помощи. На рис. 7-1 представлена тактика лечения на дому, ко­торая и обсуждается в данном разделе.

Определенные в домашних условиях показатели ПСВ в идеале должны быть интегральной частью оказания помощи на дому, хотя более чувствительным детекто­ром ранних стадий обострения БА являются симптомы, а не ПСВ501. В идеале у каждого больного должен быть письменный план действий с указанием и симптомов, и значений ПСВ501, который определял бы, как и когда:

распознать признаки ухудшения;

изменить или начать лечение;

оценить тяжесть приступа;

обратиться за более специализированной медицин­ской помощью, если это необходимо.

Лечение

Бронхолитики. При среднетяжелых обострениях наи­лучшим и экономически наиболее целесообразным методом быстрого устранения бронхиальной обструк­ции является повторное применение р2-агонистов быстрого действия (2-4 вдоха каждые 20 мин в тече­ние первого часа). По истечении первого часа требуе­мая доза (32-агониста будет зависеть от тяжести обост­рения. Легкие обострения купируются 2-4 вдохами каждые 3-4 ч, обострения средней тяжести потребуют 6-10 вдохов каждые 1-2 ч; при более тяжелых обост­рениях может потребоваться до 10 вдохов (предпо­чтительно через спейсер) или назначение полной до­зы через небулайзер с интервалами менее 1 ч. Введе­ние бронхолитиков с помощью ДАИ (лучше проводить со спейсером) вызывает по крайней мере эквивалент­ное улучшение функции легких как при введении этой

Таблица 7-9. ТяжестьобостренияБА* ]
	Легкое	Средней тяжести	Тяжелое	Остановка дыхания 1 неизбежна ]
Одышка	При ходьбе Может лежать	При разговоре; у детей плач становится тише и короче, возникают затруднения при кормлении Предпочитает сидеть	В покое Дети прекращают принимать пищу Сидит, наклонясь вперед
Разговаривает	Предложениями	Фразами	Словами
Уровень бодрствования	Может быть возбужден	Обычно возбужден	Обычно возбужден	Заторможен или в состоянии I спутанного сознания 1
Частота дыхания	Увеличена	Увеличена	Часто >30 в минуту	1
Нормальная частота дыхания у детей в состоянии бодрствования: 1 Возраст Нормальная частота дыхания 1 <2 мес <60 в минуту 1 2-12 мес <50 в минуту 1 1 -5 лет <40 в минуту 6-8 лет <30 в минуту
Участие вспомогательных мышц в акте дыхания и западение надключичных ямок	Обычно нет	Обычно есть	Обычно есть	п Парадоксальные движения | грудной и брюшной стенок
Свистящие хрипы	Умеренные, часто только при выдохе	Громкие	Обычно громкие	Отсутствие
__ Пульс (в минуту)	<100	100-120	>120	Брадикардия
Нормальная частота пульса у детей: грудного возраста 2-12 мес < 160 в минуту дошкольного возраста 1-2 лет <120 в минуту школьного возраста 2-8 лет < 110 в минуту
Парадоксальный пульс	Отсутствует < 10 мм рт. ст.	Может иметься 10-25 мм рт. ст.	Часто имеется >25 мм рт. ст. (взрослые) 20-40 мм рт. ст. (дети)	Отсутствие позволяет предположить утомление дыхательной мускулатуры
ПСВ после первого введения бронхолитика в % от должного или наилучшего индивидуального значения	>80%	Около 60-80%	<60% от должных или наилучших индивидуальных значений (<100 л/мин у взрослых или эффект длится <2ч)
РаО2 (придыхании воздухом)** и/или РаСО2**	Нормальное Анализ обычно не нужен <45 мм рт. ст.	>60 мм рт. ст. <45 мм рт. ст.	<60 мм рт. ст. Возможен цианоз >45 мм рт. ст. Возможна дыхательная недостаточность (см. в тексте)
SatO2, % (при дыхании воздухом)	>95%	91-95%	<90%
Гиперкапния (гиповентиляция) чаще развивается у маленьких детей, чем у взрослых и подростков

1 Наличие нескольких параметров (не обязательно всех) означает обострение.

* Международной единицей измерения являются килопаскали; при необходимости может быть осуществлен перевод единиц.

дозы через небулайзер102106. В зависимости от доли пациентов, которые умеют пользоваться дозирован­ным аэрозолем, этот путь введения препарата, по-ви­димому, более эффективен и с экономической точки зрения502. Если применение ингаляционных р2-агони-стов быстрого действия полностью купирует приступ (ПСВ возвращается к более чем 80% от должных или наилучших индивидуальных величин), и это улучшение длится не менее 3-4 ч, то необходимости в назначе­нии дополнительных препаратов не возникает.

Глюкокортикостероиды. В ряде исследований были показаны преимущества при использовании таких пла­нов лечения, которые включают увеличение дозы инга­ляционных ГКС на ранних этапах обострения БА501. Данные в поддержку такой тактики ограничены503.

Для ускорения купирования всех обострений, кроме самых легких, следует назначать пероральные ГКС

(преднизолон в дозе 0,5-1 мг/кг в сутки или эквивалент). Полезным ориентировочным правилом будет примене­ние пероральных ГКС в том случае, если ответ на моно- j терапию ингаляционными р2-агонистами короткого дей­ствия не наступает быстро или через 1 ч желаемый ре- < зультат не достигается (а именно ПСВ более чем 80% от j должной или наилучшей индивидуальной величины).

Дополнительнаяпомощь

Если наблюдаются стойкое улучшение ПСВ и умень­шение симптомов обострения, лечение можно продол­жать дома под наблюдением. Полное достижение ре­миссии часто происходит постепенно, что может по-1 требовать продолжения применения препаратов] назначенных для лечения обострения, в течение не- j скольких дней, чтобы сохранить положительную дина-j мику симптомов и улучшение ПСВ.

Нельзя откладывать обращение за следующим эта­пом медицинской помощи, если:

пациент находится в группе высокого риска леталь­ного исхода от БА;

обострение является тяжелым (т.е. после примене­ния |32-агониста ПСВ остается менее чем 60% отдолжной или наилучшей индивидуальной величины);

нет быстрой и сохраняющейся на протяжении не ме­нее 3 ч явной реакции на бронхолитик;

нет улучшения в пределах 2-6 ч после начала лече­ния ГКС;

отмечается дальнейшее ухудшение состояния.

ЛЕЧЕНИЕОБОСТРЕНИЯ ВСТАЦИОНАРЕ

Тяжелые обострения БА являются жизнеугрожающим состоянием. Помощь должна быть быстрой, а лечение

часто более безопасно оказывать в стационаре. Рисунок 7-2 иллюстрирует тактику стационарного ле­чения обострения.

Обследование

Сбор краткого анамнеза и физикальное обследование больного во время обострения должны проводиться одновременно с быстрым началом лечения. Лабора­торные исследования не должны задерживать начало лечения.

При сборе краткого анамнеза обращают внимание на тяжесть симптомов, включая ограничение физичес­кой активности и нарушение сна; все принимаемые в последнее время препараты, включая их предписанные дозы и устройства, дозы, реально принимаемые, дозы, принятые при ухудшении, и реакция больного на них (или отсутствие реакции на это лечение); время начала и причина данного обострения; факторы риска для ле­тального исхода от БА (см. выше), особенно предшест­вующие госпитализации и обращения за скорой и неот­ложной медицинской помощью в связи с БА.

При физикальном обследовании необходимо оце­нить тяжесть обострения (с помощью оценки способно­сти пациента завершить предложение, а также частоты пульса и частоты дыхания, наличия парадоксального пульса - хотя это очень неточный симптом у детей, уча­стия вспомогательных мышц в акте дыхания и прочих симптомов, указанных на рис. 7-2) и выявить осложне­ния (например, пневмонию, ателектаз, пневмоторакс или пневмомедиастинум).

Оценка функциональных показателей включает из­мерение ПСВ или ОФВ1 и показателей насыщения кис­лородом артериальной крови. Исходные измерения ПСВ или ОФВ.,, по возможности, нужно сделать до на­чала лечения, однако это не должно служить поводом для задержки лечения. Последующие измерения про­водят с определенными интервалами до тех пор, пока не будет получена явная положительная динамика в от­вет на терапию.

Насыщение крови кислородом (SatO2) следует тща­тельно мониторировать, предпочтительно с помощью пульсоксиметрии. Оно особенно информативно у де­тей, поскольку оценить у них объективные показатели функции легких затруднительно, а сатурация О2 менее чем 92% является надежным прогностическим призна­ком потребности в госпитализации499 (уровеньдока­зательностиС).

После начала лечения у некоторых пациентов могут быть полезными рентгенологическое исследование грудной клетки и определение газов в артериальной крови. У взрослых рентгенография грудной клетки обычно не требуется, однако она должна выполняться при подозрении на сердечно-легочное заболевание, при необходимости госпитализации и у тех пациентов, которые не отвечают на терапию, в тех случаях, когда бывает трудно поставить клинический диагноз пневмо­торакса504. Аналогичным образом, рутинное проведе­ние рентгенографии грудной клетки детям также не ре­комендуется, если только нет физикальных признаков, позволяющих предполагать поражение паренхимы лег­ких505 (уровеньдоказательностиС).

Определение газового состава артериальной крови обычно не требуется506, однако оно должно проводить­ся у больных с ПСВ от 30 до 50% от должных величин и утех, кто не отвечает на начальное лечение. В процес­се проведения измерения пациент должен продолжать получать оксигенотерапию. Значения РаО2 менее 60 мм рт. ст. (8 кПа) и нормальное или повышенное РаСО2 (особенно более чем 45 мм рт. ст., или 6 кПа) ука­зывают на возможное развитие или наличие дыхатель­ной недостаточности. В этих случаях показано прове­дение тщательного наблюдения, а в отсутствие улучше­ния - перевод больного в отделение интенсивной терапии для продолжения наблюдения (уровеньдока­зательностиD).

Особые случаи при лечении детей до 1 года и детей младшего возраста. Несколько отличительных особен­ностей в анатомии и физиологии легких делают детей младшего возраста теоретически более подверженны­ми риску дыхательной недостаточности, чем детей

старшего возраста. Несмотря на это у них редко разви­вается дыхательная недостаточность. Тщательное на­блюдение, использование комбинации параметров, указанных в табл. 7-9, помимо ПСВ, позволяет доволь­но точно оценить состояние ребенка. Если нарушение дыхания достигает такой степени, что мешает кормле­нию, - это важный симптом развивающейся дыхатель­ной недостаточности.

SatO2, которое определяют у маленьких детей с по­мощью пульсоксиметрии, в норме превышает 95%. Де­тям, состояние которых ухудшается и при высокопоточ­ной кислородотерапии SatO2 составляет менее 90%, следует проводить определение газов артериальной или артериализованной капиллярной крови.

Лечение

Обычно для максимально быстрого купирования обост­рения назначают следующие виды лечения507.

Кислород. Чтобы достичь насыщения артериальной крови кислородом выше чем 90% или равного ему (у детей выше 95%), кислород должен быть назначен че­рез интраназальный зонд, маску или, в редких случаях у некоторых маленьких детей, через шлем. Если мони-торировать содержание кислорода в артериальной крови не представляется возможным, больным следует назначить дополнительную подачу кислорода. Резуль­таты проведенного исследования позволяют предпола­гать, что у некоторых больных при дыхании 100% кисло­родом могут ухудшиться показания РаСО2, особенно при очень тяжелой обструкции дыхательных путей508. Эти данные необходимо подтвердить в контролируе­мом исследовании, однако в настоящее время реко­мендуется титрование кислородотерапии в зависимос­ти от результатов пульсоксиметрии (уровеньдоказа­тельностиD).

$2-агонисты быстрого действия. Обычно ингаляцион­ные (32-агонисты быстрого действия назначают через небулайзер. Однако такого же расширения бронхов, но с более быстрым началом, меньшим числом нежела­тельных эффектов и меньшим временем пребывания в отделении интенсивной терапии можно достичь, поль­зуясь ДАИ со спейсером102'106 (уровеньдоказатель­ностиА). Однако некоторым детям легче пользоваться небулайзером. Если используется струйный небулай­зер, вместо воздуха в качестве распылителя рекомен­дуется применять кислород. Предварительные резуль­таты показывают, что в случае назначения сальбутамола больший эффект можно получить при введении его на изотоническом растворе сульфата магнезии, чем на обычном физиологическом растворе509 (уровеньдока­зательностиВ), хотя изотонический раствор сульфата магнезии нельзя рекомендовать для рутинного приме­нения до завершения других исследований. Хотя лече­ние в идеале следует осуществлять ингаляционным пу­тем, если препаратов для ингаляционного введения нет, можно назначать пероральные бронхолитики.

Три рандомизированных контролируемых исследо­вания510"512 показали, что во время обострения непре­рывная терапия ингаляционными препаратами более

эффективна, чем прерывистая, особенно у больных с более тяжелой формой заболевания513. Эти исследо­вания, вместе взятые, позволяют предполагать, что не­прерывное лечение более выражение повышает ПСВ и сопровождается меньшей потребностью в госпитали­зации, чем прерывистая терапия. В одном исследова­нии514 было обнаружено, что у больных, нуждающихся в госпитализации, терапия «по потребности» достоверно сокращает пребывание в стационаре, уменьшает необ­ходимость в использовании небулайзера и реже вызы­вает сердцебиение, чем режим регулярного введения препаратов через каждые 4 ч. Следовательно, ингаля­ционную терапию при обострениях целесообразно вна­чале назначать непрерывно, а в последующем в госпи­тальных условиях - по потребности.

Если ответа на терапию высокими дозами через не-булайзер (32-агонистами нет, можно добавить внутри­венное введение Р2-агониста, хотя данные об эффек­тивности такого подхода противоречивы515"517. Внут­ривенное введение сальбутамола или тербуталина всегда должно проводиться в условиях мониторирова-ния, поскольку во всех исследованиях применение этих препаратов сопровождалось явлениями токсичности.

Адреналин. Подкожное или внутримышечное введе­ние адреналина показано при неотложном лечении ана­филаксии или ангионевротического отека. Адреналин можно использовать в лечении тяжелого, быстро раз­вившегося обострения БА в тех случаях, когда р2-агони-сты (ингаляционные или парентеральные) недоступны. Однако риск развития нежелательных эффектов, осо­бенно у больных в состоянии гипоксии, выше. Хотя ад­реналин иногда назначают при таком обострении в слу­чае отсутствия ответа на ингаляционные р2-агонисты быстрого действия, логичнее было бы, с учетом вы­шеописанных данных, прибегнуть к внутривенному вве­дению Р2-агониста507 (уровеньдоказательностиВ).

Дополнительное назначение бронхолитиков. Ипра-тропиума бромид. Комбинация р2-агониста, вводимого через небулайзер, с антихолинергическим препаратом ипратропиума бромидом может вызвать более выра­женную бронходилатацию, чем каждый препарат по от­дельности224 (уровеньдоказательностиВ), и должна быть назначена до лечения метилксантинами. Ряд ис­следований показал, что комбинированная терапия сопровождается снижением потребности в госпитали­зации518520 (уровеньдоказательностиА) и более выраженным улучшением ПСВ и ОФВ^19 (уровеньдо­казательностиВ). Аналогичные сведения приводятся в литературе по педиатрии520 (уровеньдоказатель­ностиА).

Метил'ксантины обладают таким же бронхорасширя-ющим действием, как ингаляционные Р2-агонисты, но из-за повышенной вероятности нежелательных эффек­тов их следует применять только как альтернативную терапию521.

Системные Г/СС ускоряют купирование обострения и должны включаться в лечение всех обострений522523, кроме самых легких (уровеньдоказательностиА) (см. табл. 7-9), особенно если:

после первого введения ингаляционных р2-агонис-тов стойкого улучшения не получено;

обострение развилось на фоне пероральных ГКС;

прежние обострения требовали терапии перораль-ными ГКС.

Пероральные ГКС, принимаемые внутрь, обычно столь же эффективны, как и внутривенно вводимые, причем пероральные предпочтительны, так как этот метод неинвазивный и более дешевый220524. Если вскоре после приема пероральных ГКС была рвота, нужно повторно назначить ту же дозу. Внутривенное введение ГКС назначают, если так или иначе больному необходимо внутривенное введение препаратов или при нарушении всасывания из желудочно-кишечного тракта. Больным, которые выписываются из отделения скорой и неотложной помощи, целесообразно назна­чать препараты внутримышечно525, особенно если есть основания считать, что назначения врача будут выпол­няться плохо.

Системные ГКС оказывают клинически значимое улучшение не раньше чем через 4 ч. В метаанализе бы­ло высказано предположение, что для стационарных больных адекватны дозы системных ГКС, эквивалент­ные 60-80 мг метилпреднизолона или 300-400 мг гид­рокортизона в сутки, и даже 40 мг метилпреднизолона или 200 мг гидрокортизона могут быть достаточны­ми523-526 (уровеньдоказательностиВ). Убедитель­ных данных о надлежащей продолжительности перо-ральной терапии преднизоном нет, хотя обычно приме­няется 10-14-дневный курс у взрослых и 3-5-дневный курс у детей (уровеньдоказательностиD). Имеющи­еся в настоящее время данные позволяют предпола­гать, что нет необходимости в постепенном снижении дозы перорального преднизона либо за несколько дней221, либо за несколько недель527 (уровеньдока­зательностиВ).

Ингаляционные ГКС. Оптимальное увеличение под­держивающей дозы ингаляционных ГКС, необходимое для профилактики обострения БА, четко не установле­но. В прежних рекомендациях говорилось об удвоении дозы ингаляционных ГКС, однако доказательств такой рекомендации не существует. Могут понадобиться и бо­лее высокие дозы (обсуждается ниже).

Ингаляционные ГКС эффективны как компонент комбинированной терапии уже развившегося обостре­ния БА. В одном исследовании было показано, что со­четание высоких доз ингаляционных ГКС и сальбутамо­ла при лечении острого приступа БА обеспечивает большую бронходилатацию, чем монотерапия сальбута-молом528 (уровеньдоказательностиВ). Кроме того, ингаляционные ГКС столь же эффективны, как и перо­ральные, в отношении предотвращения рецидива. У больных, выписанных из отделения неотложной тера­пии с назначением преднизона и ингаляционного буде-сонида, отмечалась более низкая частота рецидива, чем у тех, кто выписывался только с назначением пред­низона522 (уровеньдоказательностиВ). При исполь­зовании высоких доз ингаляционных ГКС (например, 2,4 мг будесонида в сутки в 4 приема) частота рециди-

bob аналогична таковой при лечении пероральным преднизоном в дозе 40 мг в сутки529 (уровеньдоказа­тельностиА). Хотя стоимость является основным фак­тором, влияющим на применение ингаляционных ГКС в качестве дополнительной терапии, эти исследования указывают, что у больных, которые не хотят принимать преднизон перорально или не переносят его, аналогич­ных результатов можно добиться при использовании очень больших доз ингаляционных ГКС. Для документи­рования возможных преимуществ ингаляционных ГКС при остром приступе БА нужны дальнейшие исследова­ния530. Это особенно важно с учетом экономической эффективности короткого курса пероральной терапии преднизоном.

Магнезия. Имеющиеся в настоящее время данные позволяют предполагать, что при обострениях БА не следует рутинно назначать внутривенное введение магнезии, однако у некоторых категорий пациентов оно помогает избежать госпитализации, например: у взрослых с изначальным ОФВ-, от 25 до 30% от должно­го; у взрослых и детей, у которых начальная терапия не­эффективна; у детей, у которых ОФВ1 не повышается до уровня выше 60% от должного после первого часа терапевтических мероприятий531'532 (уровеньдоказа­тельностиВ). Магнезия обычно вводится внутривен­но, капельно, однократно, в дозе 2 г за 20 мин. Допол­нительного наблюдения не требуется, нежелательные эффекты не описаны.

Гелиево-кислородная терапия. Исследования, в ко­торых проводили сравнительную оценку комбинации ге­лия и кислорода с монотерапией кислородом в отноше­нии их эффективности на степень обструкции дыхатель­ных путей и тяжесть одышки, позволяют предполагать, что при легкой и среднетяжелой БА такое лечение ру­тинно применять не следует533534 (уровеньдоказа­тельностиD). Оно должно оставаться в резерве для бо­лее тяжелых случаев535 (уровеньдоказательностиВ). Другие виды лечения

Антибиотики обычно не требуются, если только убольного нет данных за пневмонию или лихорадку сгнойной мокротой, которая предполагает бактери­альную инфекцию, особенно если есть подозрениена бактериальный синусит.

Пользы от назначения ингаляционных муколитиковдля лечения БА, в том числе при обострении, выяв­лено не было, а при тяжелых обострениях они могутусиливать кашель и обструкцию бронхиального де­рева.

Следует строго избегать назначения седативной те­рапии при обострении БА, поскольку анксиолитики иснотворные препараты угнетают дыхание. Исследо­вания показывают связь между применением этихпрепаратов и теми летальными исходами, которыхможно было бы избежать498536.

Антигистаминные препараты и физиотерапия на об­ласть грудной клетки не имеют доказанной роли влечении обострений БА.

Особые случаи у детей грудного и младшего возра­ста. У детей грудного и младшего возраста необходимо

проявлять внимание к поддержанию баланса жидкости, поскольку в результате учащения дыхания и уменьше­ния перорального потребления жидкости во время обо­стрения у них может развиться обезвоживание. Если разные виды лечения имеют одинаковые профили эф­фективности и безопасности, во избежание боли и пе­ревозбуждения предпочтителен неинвазивный путь введения препаратов. Таким образом, ингаляционное назначение р2-агонистов и пероральное введение ГКС лучше, чем внутривенное или подкожное их введение, а пульсоксиметрия имеет преимущества перед измере­ниями газов артериальной крови.

Критериидлянепрерывногонаблюдения

Факторы, определяющие необходимость тщательного и непрерывного наблюдения, которое осуществляется в стационаре или в амбулаторных условиях, в зависи­мости от имеющихся возможностей, включают:

недостаточный или снижающийся ответ на терапиюв первые 1-2 ч лечения;

персистирующую тяжелую бронхиальную обструк­цию (ПСВ менее 30% от должного или индивидуаль­ного наилучшего значения);

анамнестические данные о тяжелой БА за последнеевремя, особенно если требовалась госпитализация ипребывание в отделении интенсивной терапии;

наличие факторов высокого риска летального исхо­да от БА;

длительное наличие симптомов перед обращениемза неотложной помощью;

недостаточная доступность медицинской помощи илекарственных препаратов в домашних условиях;

плохие бытовые условия;

затруднения с транспортом для перевозки в больни­цу в случае дальнейшего ухудшения.

Критериидлявыпискиизотделениянеотложной помощиилипереводавстационарноеотделение

Критерии, по которым определяют, можно ли выписать больного из отделения неотложной помощи [аналог приемного отделения, но с возможностями интенсив­ной терапии, распространенный в системе медицин­ской помощи в западных странах. - Прим. пер.], или он должен быть госпитализирован в стационарное отделе­ние, были рассмотрены и стратифицированы на осно­вании консенсуса537. Больных, у которых ОФВ., или ПСВ до начала лечения находится ниже 25% от должно­го или наилучшего индивидуального значения, а также пациентов, у которых после лечения ОФВ1 или ПСВ на­ходится ниже 40% от должного или наилучшего индиви­дуального значения, обычно нужно госпитализировать. Больных, у которых после лечения показатели функции легких лежат в диапазоне от 40 до 60% от должных зна­чений, можно выписать при условии, если им будет обеспечено адекватное наблюдение дома, и они будут соблюдать рекомендации по лечению. Больных с объ­ективными показателями функции легких 60% от долж­ных можно выписывать. Врач должен принимать во вни­мание то, как пациент раньше придерживался терапев-

тических рекомендации, и существующую политику в отношении госпитализаций.

Критериидляпереводавотделение реанимации/интенсивнойтерапии

Перевод в отделение интенсивной терапии в сочетании с консультациями пульмонолога или специалиста в об-сласти интенсивной терапии, имеющего опыт лечения больных БА, показан в любом из следующих случаев:

тяжелая БА с отсутствием ответа на начальное лече­ние в отделении неотложной помощи (приемном)или ухудшение состояния, несмотря на проводимуюадекватную терапию;

спутанность сознания, заторможенность, другиепризнаки приближающейся остановки дыхания илипотеря сознания;

• состояние, угрожаемое по остановке дыхания: гипо-ксемия, несмотря на оксигенотерапию (РаО2 менеечем 60 мм рт. ст. (8 кПа) и/или РаСО2 более чем45 мм рт. ст. (6 кПа) или SatO2 < 90% у детей), хотядыхательная недостаточность может сопровождать­ся как высокими, так и низкими цифрами РаСО2.Если, несмотря на проведение оптимальной тера­пии, клиническая картина продолжает ухудшаться, ес­ли пациент крайне утомлен и/или РаСО2 увеличивает­ся, может потребоваться интубация. Абсолютных кри­териев для интубации больного нет, однако она должнапроводиться опытным врачом, который знает, какиепрепараты могут потребоваться, и умеет проводитьпроцедуры и манипуляции на верхних дыхательных пу­тях. Предпочтительна быстрая последовательная инту­бация с применением сукцинилхолина и кетамина538(уровеньдоказательностиD). Когортные исследова­ния показали, что предпочтительным методом вентиля­ции является контролируемая гиповентиляция539'540(уровеньдоказательностиС) и что с применениемтакой тактики можно избежать высокой частоты ослож­нений, ранее наблюдавшейся при механической венти­ляции541. Если миорелаксация проводится внутривен­но, существует риск развития миопатии542 (уровеньдоказательностиС). Продолжительность выключениядыхательной мускулатуры должна быть как можно ко­роче.

Опубликовано подробное описание принципов ве­дения больных с быстро развившимся приступом БА, нуждающихся в механической вентиляции543. Как пра­вило, принципы ведения пациента на ИВЛ - те же са­мые, что и невентилируемого пациента: адекватная ок-сигенация, введение бронхолитиков и системных ГКС. Введение бронхолитиков, как ингаляционных |52-агони-стов быстрого действия, так и ипратропиума бромида, лучше всего осуществлять с помощью многократных впрыскиваний препарата из ДАИ непосредственно в контур аппарата ИВЛ. Если положительной динамики после такой терапии нет, показано парентеральное введение бронхолитика при тщательном мониториро-вании возможного развития аритмий, как указано вы­ше. С учетом доказанных преимуществ сульфата маг­ния, его следует вводить с самого начала реанимаци-

онных мероприятий. Обычная доза - 2 г, которые вво­дят внутривенно за 20 мин. Больным следует проводить: биохимический анализ крови, особенно уровня калия в сыворотке, не реже 1 раза в сутки (уровеньдоказа­тельностиD).

Выпискаизотделениянеотложнойтерапии

При выписке больным дают следующие рекомендации:

провести минимум 7-10-дневный курс леченияпреднизоном у взрослых или более короткий курс(3-5 дней) у детей при условии продолжения лече­ния бронхолитиком;

дозу бронхолитика можно постепенно снижать, сучетом улучшения симптомов и объективных пока­зателей состояния, до тех пор, пока пациент не вер­нется к той дозе ингаляционных р2-агонистов быст­рого действия, которую он использовал перед обо­стрением;

применение ипратропиума бромида после обостре­ния вряд ли будет давать дополнительный эффект,поэтому его следует быстро отменить;

пациент должен продолжить или начать применениеингаляционных ГКС;

необходимо проверить, как пациент пользуется ин­галятором и пикфлоуметром для мониторированиятерапии в домашних условиях. У больных, которыхвыписывают из отделения неотложной помощи спикфлоуметром и планом лечения, обычно в даль­нейшем дела идут лучше, чем у тех, кого выписыва­ют без этих рекомендаций544;

необходимо выявить пусковые факторы обостренияБА и избегать их;

следует оценить реакцию больного на обостреннейидентифицировать те факторы, которых он можетедальнейшем избегать. Необходимо пересмотретьплан лечения и дать больному письменные рекомен­дации;

следует проанализировать применение проти­вовоспалительной терапии во время обострения:были ли дозы этих препаратов увеличены быстро,насколько они были увеличены, а также, если нужно,почему не были назначены системные ГКС. Необ- iходимо обеспечить больного преднизоном на слу­чай следующего обострения для короткого курса те- jрапии;

больного или членов его семьи следует проинструк­тировать обратиться к семейному врачу или специа­листу по лечению БА в течение 24 ч после выписки.]В пределах нескольких дней после выписки пациент!должен проконсультироваться со своим семейным]врачом или специалистом по лечению БА, чтобы!обеспечить продолжение терапии вплоть до дости-1жения наилучших показателей функции легких.Данные проспективных исследований указывают на!

то, что больные, которых выписывают из отделения нв-1 отложной помощи с рекомендацией дальнейшего на-[ блюдения у специалиста, в дальнейшем чувствуют себя! лучше, чем пациенты, которые возвращаются под на-] блюдение семейного (участкового) врача545.

Таблица 6-5. Индивидуальноеобучениесучетом ступенчатогоподхода Цель: Обеспечить пациенту и членам его семьи необходимую информацию и научить пациента, как сохранить удовлетвори­тельное самочувствие и как придерживаться плана лечения, разработанного врачом Ключевыемоменты: • развитие партнерства; • понимание непрерывности процесса; • обмен информацией; • всестороннее обсуждение ожидаемых результатов; • обсуждение опасений и страхов. Пациентунеобходимаинформацияо: • диагнозе; • разнице между базисными противовоспалительными пре­паратами и средствами для купирования приступов; • использовании ингаляционных устройств; • профилактике; • признаках, предполагающих ухудшение БА, и действиях, которые необходимо предпринять; • способах мониторирования БА; • том, где и как получить медицинскую помощь. Пациентанеобходимообеспечить: • адекватным планом самостоятельного ведения заболе­вания; • регулярным руководством, повторными осмотрами, поощ­рением и поддержкой.

Таблица 6-6. Профилактика: памятка дляпациента Чегомнеследуетизбегать? • активного курения; • пассивного курения; • |3-блокаторов (в таблетках или глазных каплях); • аспирина и других нестероидных противовоспалительных препаратов, которые ранее вызвали нежелательные реак­ции; • профессиональных веществ (к которым пациент был сен­сибилизирован). Очеммнеследуетзадуматьсяи, повозможности, ис­ключить? Наличиечегопринятьвовнимание? • домашнюю пыль; • другие бытовые аллергены; • неблагоприятные факторы окружающей среды; • пищу и пищевые добавки; • нежелательные факторы в доме. Чтомневсегдадоступно, еслиябудупридерживаться необходимоголечения? • нормальная социальная активность; • физическая нагрузка (кроме той, которая проходит в очень неблагоприятной окружающей обстановке); • занятия спортом. Всегда обратите внимание врача на что-либо еще, что, по ва­шему мнению, может ухудшить течение вашей астмы (напри­мер, менструация, алкоголь)

са в отношении регулярного приема профилактической терапии составляет приблизительно 50%. Отсутствие комплайнса может быть выявлено (без специального изучение) в случае, если имеет место безуспешное ле­чения, назначенного и согласованного пациентом и ме­дицинским работником. Отсутствие комплайнса может быть определено на основании мониторинга назначе­ний, подсчета таблеток или измерения уровня лекарст­венных препаратов в крови. На клиническом уровне оно лучше всего определяется по вопросам о лечении, по­строенным таким путем, что по ним можно подтвердить подозрение о вероятном несоблюдении схемы терапии (например, «Для того чтобы спланировать лечение, не могли бы вы сказать мне, как часто вы твердо уверены, что правильно принимаете препарат?»). Специфичес­кие лекарственные и нелекарственные факторы, явля­ющиеся причиной отсутствия комплайнса, перечисле­ны в табл. 6-7.

Комплайнс обычно может быть улучшен, если па­циент:

понимает и осознает, что у него БА;

верит, что его заболевание может быть опасным илипредставляет проблему;

полагает, что он подвергается риску;

верит в то, что лечение является безопасным;

чувствует себя под контролем;

• имеет хорошее взаимопонимание с врачом.Невозможно переоценить важность хорошего взаи­мопонимания как основы для дальнейшего хорошегокомплайнса119"21 (уровеньдоказательностиВ). Клю­чевыми факторами хорошего взаимопонимания явля­ются22:

благожелательная манера (дружелюбие, юмор ивнимательность);

вовлеченность в живой диалог;

одобрение и похвала;

сопереживание, подбадривание и разрешение со­мнений;

предоставление соответствующей (персонализиро­ванной) информации;

Таблица 6-7. Факторы, являющиесяпричиной отсутствиякомплайнса Лекарственныефакторы Трудности с устройствами для ингаляций Неудобный режим приема (например, четыре раза в день или необходимость приема нескольких лекарств) Побочные эффекты Стоимость лекарственных препаратов Неприязнь к лекарственным препаратам Отдаленность аптек Нелекарственныефакторы Непонимание или отсутствие инструкций Страх возникновения побочных эффектов Неудовлетворенность врачом Неожиданные/необсужденные страхи или сомнения Неоправданные ожидания Плохое наблюдение, обучение или последующее наблюдение Раздражение по поводу состояния или лечения Недооценка тяжести заболевания Культурные аспекты Нежелание показаться больным Забывчивость или самоуспокоение Отношение к заболеванию Религиозные аспекты

Выпискаизстационара

Абсолютных критериев для выписки из стационара после острого приступа БА нет. Однако перед выпиской из ста­ционара пациент должен не менее 12 ч получать препа­раты по схеме, на которой он будет выписан (уровень доказательностиD) (желательно 24 ч), чтобы убедиться втом, что лечение, которое пациент будет получать дома, контролирует симптомы заболевания. Обычно когда па­циент достиг тех доз ингаляционных и пероральных пре­паратов, на которых он будет выписан, должны удовле­творяться следующие критерии:

ингаляционный (32-агонист быстрого действия дол­жен требоваться не чаще чем каждые 3-4 ч;

насыщение кислородом (определенное с помощьюпульсоксиметрии) превышает 90% (или близко к оп­тимальному уровню для данного больного);

пациент может свободно передвигаться;

пациент не просыпается ночью или в ранние утрен­ние часы от необходимости принять дополнительнобронхолитик;

данные клинического обследования нормальныеили близкие к нормальным;

после применения ингаляционного р2-агонистабыстрого действия значения ПСВ или ОФВ1 превы­шают 70% от должных или индивидуальных наилуч­ших значений;

пациент умеет правильно пользоваться устройства­ми для ингаляции;

• предприняты все меры и действия для последующе­го наблюдения, описанные выше. Если обострение БА было столь тяжелым, что потребовалась госпитализация, это может указывать на то, что пациент не придерживался плана само­стоятельного лечения. Попавшие в стационар больные особенно восприимчивы к информации и рекомен­дациям в отношении своего заболевания, и меди­цинский персонал должен воспользоваться этой воз­можностью, чтобы укрепить в больном понимание при­чин обострения БА, целей и методов правильного лечения и мероприятий, которые необходимы при ухудшении симптомов или показателей ПСВ546. Боль­ных, у которых в анамнезе были угрожающие жизни ос­трые приступы или повторные госпитализации, следу­ет направлять под наблюдение специалиста по лече­нию БА.

После выписки из стационара больного должен ре­гулярно наблюдать семейный врач или специалист по БА в течение последующих нескольких недель до до­стижения наилучших показателей функции легких. В это время следует отработать индивидуальный план длительного лечения заболевания, включая коррекцию общего плана лечения. Больные, которые поступали в отделение неотложной помощи по поводу острого при­ступа БА, должны особенно настойчиво направляться в астма-школу для образовательной программы, если такая существует.

ЧАСТЬ 6: ОБЕСПЕЧЕНИЕРЕГУЛЯРНОГОНАБЛЮДЕНИЯ

Пациент с БА нуждается в постоянном наблюдении и поддержке со стороны врача, который умеет лечить эту болезнь. Чтобы гарантировать достижение целей лече­ния, необходим постоянный мониторинг.

Пока пациент находится в процессе установления контроля над своим заболеванием, необходимы частые посещения врача для проверки домашних записей ПСВ и симптомов, техники использования медикаментов, факторов риска и методов их контроля.

Консультация специалиста по лечению БА рекомен­дуется при определенных обстоятельствах, когда:

у пациента было угрожающее жизни обострение БА,он плохо справляется с самостоятельным контро­лем заболевания или столкнулся с трудностями всемье;

признаки и симптомы болезни атипичны или труднопровести дифференциальный диагноз;

течение БА осложняется сопутствующими заболева­ниями (например, синуситом, полипозом носа, ас-пергиллезом, тяжелым ринитом);

» показано проведение дополнительных диагностиче­ских обследований (кожные пробы, риноскопия,

полное исследование функции внешнего дыхания, провокационные пробы);

у больного не отмечается полного эффекта от про­водимой противоастматической терапии;

для контроля БА пациент нуждается в медицинскойпомощи ступени 3 или 4 (персистирующая БА сред­ней тяжести или персистирующая тяжелая БА);

больному нужны рекомендации, как контролироватьсостояние окружающей среды, или нужна иммуно­терапия, или отказ от курения, либо он имеет ослож­нения терапии или проблемы с выполнением вра­чебных рекомендаций.

После установления контроля над заболеванием крайне важны последующие регулярные посещения врача (с интервалом от 1 до 6 мес, по мере необходи­мости). Медицинский персонал должен мониториро-вать и пересматривать план лечения, применяемые препараты, технические навыки (например, использо­вание препаратов и пикфлоуметра, контроль за окру­жающей средой) и уровень контроля БА (записи ПСВ и симптомы). Наиболее подходящий метод ведения бу­дет зависеть от системы здравоохранения. Посещение

поликлиники или специализированного лечебного уч­реждения, или посещение больного на дому, или кон­сультация по поводу БА, сопряженная с обращением по поводу другого заболевания(диспансеризация, острое

заболевание), - все эти методы могут успешно исполь- < зоваться для оказания постоянной медицинской помо- щи, необходимой для контроля этого хронического за­болевания.

ОСОБЫЕСЛУЧАИ

Следует особо остановиться на ведении БА при бере­менности, при хирургическом лечении, физической ак­тивности, рините, синусите и полипозе носа, а также на лечении профессиональной астмы, респираторных ин­фекций, гастроэзофагеального рефлюкса и аспирино-вой астмы.

БЕРЕМЕННОСТЬ

Во время беременности тяжесть течения БА нередко меняется, и больным может потребоваться более тес­ное наблюдение и изменение схемы лечения. Ретро­спективные исследования позволяют предполагать, что во время беременности примерно у трети женщин течение БА ухудшается, у трети становится менее тяже­лым, а у оставшейся трети не меняется547"549.

Хотя существует проблема назначения медикамен­тозных средств при беременности, плохо контролируе­мая БА может оказать нежелательное влияние на плод, приводя к повышению перинатальной смертности, уве­личению преждевременных родов и малому весу ребен­ка при рождении548'549. Общий перинатальный прогноз для детей, рожденных матерями, у которых БА во время беременности контролировалась хорошо, сопоставим с прогнозом для детей, рожденных матерями, не болею­щими БА550. По этой причине применение препаратов для достижения оптимального контроля БА оправдано даже тогда, когда их безопасность при беременности не бесспорна. Нет оснований, чтобы предполагать по­вышенный риск для плода от большинства лекарств, используемых для лечения БА и ринита, за исключени­ем ос-адренергических препаратов, бромфенирамина и адреналина. Лечение теофиллином (при адекватном наблюдении), кромогликатом натрия, ингаляциями БДП и ингаляционными (32-агонистами не сопровожда­ется повышением частоты врожденных пороков разви­тия плода. Показано, что ингаляционные ГКС позволя­ют предотвратить обострения БА, особенно при бере­менности551'552 (уровеньдоказательностиВ). Быстро развивающееся обострение БА следует лечить очень активно, чтобы избежать гипоксии плода. Лечение должно включать (32-агонисты быстрого действия через небулайзер с кислородом; при необходимости следует назначить системные ГКС. Как и в других ситуациях, ос­новная задача лечения БА заключается в контроле симптомов и поддержании нормальной функции легких.

Всем больным требуется обсуждение безопасности применения назначенных им препаратов, но особенно важно это для женщин, которые планируют беремен­ность или ждут ребенка. Беременным пациенткам с БА нужно объяснить, что наибольший риск для их ребенка связан с плохо контролируемой БА, и подчеркнуть бе­зопасность большинства современных противоастма-тических препаратов. Даже при хорошем контакте больного с медицинским персоналом важным дополни­тельным средством убеждения служат независимые печатные материалы547'553.

ХИРУРГИЧЕСКОЕЛЕЧЕНИЕ

Гиперчувствительность дыхательных путей, бронхиаль­ная обструкция и гиперсекреция слизи предрасполага­ют больных БА к интра- и послеоперационным осложне­ниям со стороны легких. Вероятность этих осложнений зависит от многих факторов, включая степень тяжести БА к моменту операции, вид операции (наибольший риск представляют операции на грудной клетке и верхних от­делах брюшной полости) и вид анестезии (наибольший риск представляет наркоз с эндотрахеальной интубаци­ей). Все эти варианты следует оценить до операции с по­мощью анамнеза, физикального обследования и осо­бенно исследования функции внешнего дыхания. По возможности, эту оценку следует проводить за несколь­ко дней до операции, чтобы оставалось время для до­полнительного лечения. В частности, если величина ОФВ-, составляет менее чем 80% от наилучших индиви­дуальных показателей, показан короткий курс ГКС для уменьшения бронхиальной обструкции554'555 (уровень доказательностиС). Больные, которые получали сис­темные ГКС в течение последних 6 мес, должны получать системные ГКС во время операции (например, 100 мг гидрокортизона каждые 8 ч внутривенно), с быстрым снижением дозы в течение 24 ч после операции. Дли­тельная терапия ГКС может ухудшить заживление опе­рационной раны556 (уровеньдоказательностиС).

ФИЗИЧЕСКАЯАКТИВНОСТЬ

Для большинства больных БА физическая нагрузка -важный фактор, провоцирующий обострения БА. У не-

которых больных это и единственный триггер. Это со­стояние, при котором бронхоспазм, возникший после физической нагрузки, самостоятельно разрешается спустя 30-45 мин, носит название БА физического усилия. Некоторые виды физкультуры, такие как бег, чаще провоцируют приступы557. БА физического уси­лия может возникнуть в любых климатических услови­ях, но ее вероятность значительно выше при вдыхании сухого холодного воздуха и ниже в теплом влажном климате558.

БА физического усилия - это одно из проявлений ги­перчувствительности дыхательных путей, а не особая форма БА. БА физического усилия часто служит инди­катором плохого контроля БА, поэтому, как правило, противовоспалительная терапия приводит к уменьше­нию симптомов, возникающих при физической нагруз­ке. У тех больных, у которых, несмотря на адекватную терапию, сохраняется БА физического усилия, и у тех, у кого эта форма БА является единственным проявлени­ем болезни, наиболее эффективным способом профи­лактики обострения БА служит ингаляция Р2"агониста короткого действия перед физической нагрузкой. По­казано, что многие другие препараты (кромогликат на­трия, недокромил, антихолинергические препараты, теофиллин, ингаляционные ГКС, антигистаминные ан­тагонисты ^-рецепторов, антилейкотриеновые препараты и (32-агонисты длительного действия) влия­ют на БА физического усилия. Тренировки и адекватное повышение температуры окружающей среды снижают частоту и тяжесть БА физического усилия559'560. Заня­тия физкультурой могут улучшить состояние сердечно-легочной системы у больных БА, не влияя на показате­ли функции легких. Повышается ли при этом качество жизни, неизвестно560 (уровеньдоказательностиВ).

Поскольку лечение БА физического усилия очень эффективно, больным БА не следует избегать физиче­ской активности. Напротив, цель лечения БА заключа­ется в том, чтобы большинство пациентов могло участ­вовать в любом виде физической активности на их вы­бор без возникновения симптомов болезни. Кроме того, физическая активность должка быть частью схе­мы лечения больных БА. Занятия физкультурой снижа­ют уровень вентиляции, необходимый для поддержа­ния определенного уровня активности; а поскольку тя­жесть БА физического усилия зависит от вентиляции, у хорошо тренированных больных симптомы БА возника­ют только при более тяжелых физических нагрузках, чем до тренировок. Поэтому важно рекомендовать больным БА заниматься спортом и не избегать физиче­ских нагрузок560.

РИНИТЫ, СИНУСИТЫ ИПОЛИПЫНОСА

У некоторых пациентов с БА заболевания верхних дыха­тельных путей могут повлиять на функцию нижних отде­лов. Хотя механизмы такой взаимосвязи еще не полно-

стью установлены, недавно проведенные исследова­ния показывают, что в патогенезе ринита, синусита и полипоза носа важнейшую роль играет воспалитель­ный процесс.

Ринит

У одного и того же пациента часто сосуществуют и БА, и ринит561. Распространенные аллергены, такие как клещи домашней пыли, перхоть животных и, реже, пыльца или аспирин и другие НПВП, могут воздейство­вать как на нос, так и на бронхи562"564. Исследования по временной взаимосвязи между началом ринита и БА показали, что ринит часто предшествует развитию БА565. У большинства пациентов с БА (75% с аллергиче­ской БА и свыше 80% с БА неаллергического генеза) имеются симптомы сезонного или круглогодичного ал­лергического ринита561566.

Как БА, так и ринит считаются воспалительными за­болеваниями дыхательных путей, однако между двумя этими заболеваниями существуют некоторые различия относительно механизмов, клинических признаков и подхода к терапии.

Хотя воспалительный процесс в слизистой носовой полости и бронхов поддерживается одинаковой воспа­лительной клеточной инфильтрацией, включая эозино-филы, тучные клетки и Т-лимфоциты, есть различия в механизме обструкции, связанные со структурными различиями носа и бронхов567. При рините назальная обструкция вызвана во многом переполнением крове­носных сосудов, в то время как при БА обратимая обст­рукция дыхательных путей обусловлена, главным обра­зом, сокращением гладкой мускулатуры. При БА воспа­ление слизистой дыхательных путей сопровождается слущиванием эпителия, утолщением ретикулярного слоя субэпителиальной базальной мембраны и гипер­трофией гладкой мускулатуры дыхательных путей568. При круглогодичном рините эпителий обычно не слу-щивается569.

Лечение ринита может уменьшить симптомы БА570 (уровеньдоказательностиВ). При обоих состояниях эффективны противовоспалительные препараты, вклю­чая ГКС, кромоны, антилейкотриеновые препараты и антихолинергические средства. Однако существуют различия в лечении двух заболеваний: некоторые пре­параты избирательно эффективны при рините (напри­мер, а-агонисты), а другие - при БА (например, р2-аго-нисты). Прочие средства, такие как Н1-антагонисты, бо­лее эффективны при рините, нежели при БА571 (уровеньдоказательностиА).

Синусит

Синусит - это осложнение инфекционных заболеваний верхних отделов дыхательных путей, аллергического ринита, полипоза носа и других форм назальной обст­рукции. Как острый, так и хронический синусит может провоцировать БА. Диагностика синусита требует про­ведения рентгенографии или компьютерной томогра­фии; клинические признаки синусита часто слишком стерты, чтобы поставить диагноз572. Антибиотикотера-

пия синуситов сопровождается снижением тяжести БА либо на короткий, либо на промежуточный период. Ве­роятность эффективности такой терапии будет выше, если антибиотики назначают не менее чем на 10 дней573 (уровеньдоказательностиВ). Лечение должно также включать препараты, уменьшающие застойные явле­ния в носовых ходах (деконгестанты для местного при­менения интраназально или ГКС для интраназального применения). Каким бы важным ни было такое лечение, оно остается лишь дополнением к основной противо-астматической терапии565'571.

Полипозноса

Полипы носа, связанные с БА и ринитом и часто с ги­перчувствительностью к аспирину574, возникают, глав­ным образом, у больных старше 40 лет и больше рас­пространены у пациентов с отрицательными кожными пробами. Различные исследования показали, что поли­поз носа имеется у 7-15% больных БА, причем наи­большая их частота отмечается среди пациентов стар­ше 50 лет. Те же исследования показывают, что от 36 до 96% больных, не переносящих аспирин, страдают по-липозом, а у 29-70% больных полипозом носа, посту­пающих, соответственно, в ЛОР- и аллергологические отделения, имеется БА574'575.

У детей с полипозом носа необходимо исключить муковисцидоз и синдром неподвижности ресничек. По­липоз носа исключительно чувствителен к ГКС, и топи­ческое применение ГКС играет хорошо доказанную роль в лечении этого заболевания571. У больных, у кото­рых хроническая обструкция носовых ходов персисти-рует, несмотря на лечение, эффект может дать опера­тивное лечение, хотя роль хирургии носовой полости и придаточных пазух в лечении полипоза носа точно не установлена.

ПРОФЕССИОНАЛЬНАЯАСТМА

В развитых странах БА является самым частым профессиональным заболеванием дыхательных пу­тей576. Профессиональную астму определяют как БА, вызываемую контактом с агентом, присутствующим в среде, в которой пациент находится на работе. БА мо­гут вызвать свыше 300 конкретных профессиональных факторов577"580. По существующим оценкам, профес­сиональные факторы являются причиной примерно 1 из каждых 10 случаев БА у взрослых, в том числе впер­вые выявленной, а также обострений уже имеющейся БА576. К профессиям, сопряженным с высоким риском профессиональной астмы, относятся занятия сельским хозяйством и земледелием, работа с краской (включая малярные работы), профессии уборщиц и дворников, а также производство пластмасс577.

Выделяют два вида профессиональной астмы: им-мунологически опосредованная и неиммунологически опосредованная. Иммунологически опосредованная профессиональная астма отмечается чаще и имеет ла-

тентный период от нескольких месяцев до нескольких лет после начала контакта с провоцирующим факто­ром581"583. Механизмы, посредством которых ряд про­фессиональных факторов ведут к сенсибилизации и БА, остаются по большей части неизвестными, однако в них участвуют lgE-опосредованные аллергические реакции и, возможно, клеточные аллергические реак­ции или и те и другие584585. Неиммунологически опо­средованная профессиональная астма, или БА, вы­званная действием раздражителей, не имеет латентно­го периода. Наилучшим примером БА, вызванной действием раздражителя, является синдром реактив­ной дисфункции дыхательных путей. Обычно симптомь БА, вызванные обструкцией дыхательных путей и/или их гиперреактивностью, возникают в пределах 24 ч по­сле случайного контакта с высокой концентрацией раз­дражающего газа, дыма или химического вещества у ранее здоровых лиц и продолжаются не менее 3 мес586.

О диагнозе профессиональной астмы следует по­мнить у каждого взрослого больного с впервые выяв­ленной или ухудшающейся БА. Выявление астмы про­фессионального генеза требует систематического оп­роса пациента об условиях его работы и возможном воздействии различных веществ. Улучшение симпто­мов после покидания места работы и их ухудшение по­сле возвращения на работу позволяет предположить связь с профессиональными факторами. Поскольку ле­чение профессиональной астмы часто требует смены места работы, ее диагноз сопряжен со значительными социально-экономическими последствиями, поэтому важно верифицировать его объективными методами. Один из них - мониторинг ПСВ не реже 4 раз в сутки в течение 2 нед, когда пациент работает, и в течение та­кого же периода, когда он не ходит на работу582'587588. Этот метод часто применяется как единственный метод контроля, однако дополнительный мониторинг гипер­реактивности дыхательных путей неаллергического ге­неза может подтвердить, что изменения ПСВ при изме­нении времени нахождения на работе действительно отражают наличие профессиональной астмы. Сущест­вует очень немного центров, в которых есть оборудова­ние для специальных ингаляционных тестов, помогаю­щих подтвердить диагноз профессиональной астмы.

Как только диагноз установлен, лучшим средством лечения будет полное устранение контакта с соответст­вующим провоцирующим фактором581'582'589. Профес­сиональная астма может быть не полностью обратимой даже через несколько лет после прекращения воздей­ствия провоцирующего фактора, особенно если до прекращения воздействия симптомы у пациента суще­ствовали в течение длительного времени590'591. Про­должение контакта с провоцирующим фактором может вести к все более тяжелым и потенциально фатальным обострениям БА592, а также к меньшей вероятности по­следующей ремиссии и, в конечном итоге, к стойкому нарушению функции внешнего дыхания593. Медика­ментозное лечение профессиональной астмы такое же, как и при других формах БА, но оно не заменяет пре­кращения контакта с провоцирующим агентом. Реко-

мендуется консультация у специалиста по БА или по профессиональным болезням.

Атопия, так же как и курение, может повышать риск профессиональной сенсибилизации у людей некото­рых профессий. Проведение скрининговых мероприя­тий в отношении атопии имеет ограниченное значение для профилактики профессиональной астмы581. Самым важным методом первичной профилактики профессио­нальной астмы является устранение или уменьшение степени контакта с помощью замены фактора на другое вещество, а также с помощью адекватных мероприятий профессиональной гигиены.

РЕСПИРАТОРНЫЕИНФЕКЦИИ

Респираторные инфекции тесно связаны с БА, посколь­ку они провоцируют возникновение свистящих хрипов и усиление симптомов у многих больных. Эпидемиологи­ческие исследования показали, что инфекционными микроорганизмами, вызывающими усиление симпто­мов БА, являются респираторные вирусы594, возможно, хламидии, а бактерии - лишь в редких случаях595. Чаще всего свистящие хрипы у маленьких детей появляются при инфекции, вызванной респираторно-синцитиаль-ным вирусом50, в то время как свистящее дыхание и ухудшение БА у детей более старшего возраста или у взрослых чаще бывает вызвано риновирусами (возбу­дителями обычной простуды)596. Прочие респиратор­ные вирусы, такие как вирус парагриппа, гриппа, адено­вирусы и коронавирусы, также могут вызывать свистя­щие хрипы и симптомы БА597.

Обнаружен ряд механизмов, объясняющих появле­ние свистящих хрипов и увеличение гиперчувствитель­ности воздушных путей при респираторных инфекциях, которые включают повреждение эпителия дыхательных путей, стимуляцию образования вирусспецифических антител класса IgE, усиление высвобождения медиато­ров и развитие позднего астматического ответа на ин-галируемый антиген598! Таким образом, существуют данные о том, что вирусные инфекции - это адъюванты воспалительного процесса, которые способствуют раз­витию поражения дыхательных путей вследствие уси­ления в них воспалительной реакции599.

Лечение инфекционного обострения проводится по тем же принципам, что и лечение прочих обострений БА, т.е. рекомендуются ингаляционные Р2-агонисты бы­строго действия, раннее назначение пероральных ГКС или увеличение дозы ингаляционных ГКС. Поскольку ухудшение течения БА часто длится неделями после перенесенной инфекции, противовоспалительную те­рапию также следует продолжать в течение нескольких недель, чтобы обеспечить адекватный контроль забо­левания.

Роль противовирусной терапии в профилактике обо­стрений БА в настоящее время изучается. Пока данных для оценки пользы и риска противогриппозной вакци­нации у больных БА недостаточно88.

ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНЫИРЕФЛЮКС

Связь усиления симптомов БА, особенно ночью, с гаст-роэзофагеальным рефлюксом остается предметом дискуссии, хотя это состояние примерно в 3 раза чаще встречается среди больных БА600"603. У большинства таких больных есть также грыжа пищеводного от­верстия диафрагмы; более того, использование ме-тилксантинов может усилить вероятность появления симптомов за счет слабости нижнего пищеводного кольца.

Диагноз лучше всего ставится с помощью одновре­менного мониторирования рН в пищеводе и показате­лей функции внешнего дыхания. Для уменьшения симп­томов рефлюкса необходимо назначать консервативное лечение, поскольку оно часто дает эффект и включает частые приемы пищи маленькими порциями, отказ от приема пищи или питья между основными приемами пищи и особенно на ночь, отказ от жирной пищи, алко­голя, теофиллина и пероральных (32-агонистов, приме­нение Н2-блокаторов или ингибиторов протонной пом­пы, назначение лекарств, повышающих давление в ниж­них отделах пищевода, и сон с приподнятым головным концом кровати. Для больных с тяжелыми симптомами и хорошо подтвержденным эзофагитом, не поддающимся консервативному лечению, в резерве остаются хирур­гические методы лечения; однако они эффективны не у каждого больного. Перед тем как посоветовать больно­му БА хирургическое лечение, нужно доказать, что реф-люкс вызывает симптомы БА602'603.

Роль терапии, направленной на устранение рефлюк­са, в контроле БА неясна, поскольку она не всегда улуч­шает функцию легких, симптомы БА, ночную астму или потребность в противоастматических препаратах у больных БА, у которых ее респираторные симптомы не имеют четкой связи с рефлюксом. Такое лечение может принести пользу некоторым категориям больных, одна­ко предсказать, какие пациенты отреагируют на него положительно, трудно604.

АСПИРИНОВАЯАСТМА

У 4-28% взрослых больных БА, но редко у детей обост­рения БА вызывают аспирин и другие НПВП. Вариа­бельность зависит от используемых диагностических критериев605.

Течение болезни и ее клиническая картина весьма своеобразны606. Первые симптомы появляются у боль­шинства больных на третьей или четвертой декаде жиз­ни. В типичных случаях у больных отмечается вазомо­торный ринит, характеризующийся периодической и профузной ринореей. У больных месяцами сохраняется заложенность носа, а при физикальном обследовании часто выявляется полипоз носа. БА и непереносимость аспирина развиваются на последующих стадиях забо­левания. У этих больных БА приобретает затяжное те-

чение. Сама по себе картина непереносимости очень своеобразна: в пределах 1 ч после приема аспирина возникает острый приступ БА, часто сопровождающий­ся ринореей, раздражением конъюнктивы с появлени­ем скарлатиноподобной сыпи на коже головы и шеи. Эти реакции опасны, даже однократный прием аспири­на или другого ингибитора циклооксигеназы может вы­звать тяжелый бронхоспазм, шок, потерю сознания и остановку дыхания606'607.

В дыхательных путях больных с аспириновой астмой обнаруживается персистирующее воспаление с выра­женной эозинофилией, нарушением целостности эпи­телия, продукцией цитокинов и повышением концент­рации молекул адгезии608. Главным признаком аспири­новой астмы является эозинофильная инфильтрация тканей дыхательных путей. Число эозинофилов у боль­ных аспириновой астмой в 4 раза превышает таковое у лиц с БА, переносящих аспирин, и в 15 раз превышает число эозинофилов у больных без БА609. Экспрессия интерлейкина-5 (IL-5) в дыхательных путях, который, как известно, участвует в стимуляции, активации, со­зревании и выживании эозинофилов, у больных с аспи­риновой астмой сильно увеличивается609. У этих боль­ных БА, у которых отмечается также усиление продук­ции цистеинил-лейкотриенов, обнаруживается также гиперэкспрессия лейкотриен-С4(1_ТС4)-синтетазы в бронхах. Этот феномен частично объясняется генети­ческим полиморфизмом гена 1_ТС4-синтетезы, который обнаруживается у 70% больных с аспириновой аст­мой610, распространенного варианта промотора, кото­рый создает предрасположенность к аспиринчувстви-тельной астме, усиливая эффекторный механизм брон-хоконстрикции. Однако точный механизм, посредством которого аспирин воздействует на циклооксигеназу и запускает бронхоконстрикцию, остается неизвестным.

Не все препараты этой группы вызывают нежела­тельные реакции с одинаковой частотой. Это зависит от антициклооксигеназной активности препарата и его дозы, а также от индивидуальной чувствительности больного564.

Хотя аспириновую астму можно заподозрить на ос­новании анамнеза, диагноз с достоверностью может быть установлен лишь после пробы с аспирином, кото­рую проводят только в отделении, оснащенном реани­мационной аппаратурой. Лабораторных тестов для проведения рутинной клинической диагностики не су­ществует. При необходимости подтверждения диагно­за аспириновой астмы пробу с аспирином проводят у больных с БА в стадии ремиссии и при показателях ОФВ1 выше 70% от должных или наилучших индивиду­альных значений. Пероральную пробу проводить опас­но, она сопряжена с риском тяжелой реакции, поэтому ее следует заменить на более безопасную ингаляцион­ную пробу с лизин-аспирином611. Интраназальная про­ба менее чувствительна, но более безопасна, чем инга­ляционная, поэтому ее можно использовать в качестве первоначального теста на непереносимость аспири­на612. Все тесты проводят утром, в присутствии высо­коквалифицированного и опытного врача и при нали-

чии реанимационной аппаратуры. Пробу считают поло­жительной при снижении ОФВ1 или ПСВ по меньшей мере на 15%, с появлением симптомов бронхиальной обструкции и явлениями раздражения со стороны носа и глаз. В отсутствие этих клинических данных реакция считается положительной только в том случае, если ОФВ-, или ПСВ снижается более чем на 20%.

Однажды развившись, непереносимость аспирина или НПВП сохраняется на всю жизнь. Больным с аспи­риновой астмой нельзя принимать аспирин, все про­дукты, его содержащие, другие анальгетики, которые ингибируют циклооксигеназу, а также гидрокортизона гемисукцинат613. Однако такие мероприятия не пре­дотвращают прогрессирования воспалительного про­цесса. Краеугольным камнем терапии продолжают ос­таваться ГКС, а в качестве дополнительного средства для контроля рассматриваемого заболевания назнача­ют антилейкотриеновые препараты564614 (уровеньдо­казательностиВ). Больным БА с гиперчувствительно­стью к НПВП, которым эти препараты необходимы для лечения других заболеваний, можно проводить десен-ситизацию в больнице под руководством специалис­та615. После десенситизации ежедневный прием высо­ких доз аспирина снижает симптомы воспалительного процесса в слизистой (особенно в полости носа) у больных аспириновой астмой564.

БРОНХИАЛЬНАЯАСТМА

ИАНАФИЛАКСИЯ

Анафилаксия - состояние, потенциально угрожающее жизни, которое может имитировать или осложнять тя­желую БА. Для эффективного лечения анафилаксии не­обходима ее ранняя диагностика. О возможности ана­филаксии следует помнить всегда, когда пациенту на­значают медикаментозные препараты или вещества биологического происхождения, особенно путем инъ­екции. Среди примеров документально подтвержден­ных причин анафилаксии указывают введение аллерге­нов при проведении иммунотерапии, непереносимость отдельных продуктов (орехов, рыбы, моллюсков, яиц, молока), введение вакцин, в состав которых входит яичный белок, укусы насекомых, аллергию на латекс, лекарственные препараты (р-лактамные антибиотики, аспирин и НПВП, ингибиторы ангиотензинпревращаю-щего фермента), физическую нагрузку.

Факторы риска развития анафилаксии включают указания на анафилаксию в анамнезе, атопические за­болевания, нестабильную стероидозависимую БА, им­мунотерапию аллергенами и одновременный прием р-блокаторов или ингибиторов АПФ616.

К симптомам анафилаксии относятся приливы, зуд, крапивница, ангионевротический отек, поражение верхних и нижних дыхательных путей в виде стридороз-ного дыхания, одышки, свистящих хрипов или останов­ки дыхания, головокружение или обморок с гипотонией или без нее, а также такие симптомы со стороны желу-

дочно-кишечного тракта, как тошнота, рвота, спазмы в животе и диарея. Следует проводить дифференциаль­ный диагноз между анафилаксией, острой крапивни­цей, БА, ангионевротическим отеком, ишемической бо­лезнью сердца, аритмиями, шоком и судорожным при­падком. Анафилаксия при физической нагрузке, часто связанная с приемом лекарства или пищевой аллерги­ей, представляет собой уникальную разновидность ал­лергии на физическую нагрузку, и ее следует диффе­ренцировать от БА физического усилия617.

При тяжелой «лабильной» БА анафилактические ре­акции со стороны дыхательных путей могут быть причи­ной внезапного развития острого приступа БА и отно­сительной резистентности приступа к большим дозам Р2-агонистов618|61Э. Если есть возможность того, что в генезе астматического приступа играет роль анафи­лаксия, то препаратом выбора для расширения брон­хов является адреналин. Быстрое проведение терапии анафилаксии крайне важно и заключается в назначении кислорода, введении водного раствора адреналина, парентеральном введении антигистаминных препара­тов, внутривенном введении ГКС и внутривенной инфу-зионной терапии. Профилактика рецидива анафилак­сии заключается в обнаружении причины и обучении больного, как избегать подобного воздействия, а также самостоятельно оказать себе неотложную помощь пу­тем профилактического введения адреналина616.

СПИСОКЛИТЕРАТУРЫ

Haahtela T, Jarvinen M, Kava T, Kiviranta К, Koskinen S, Lehtonen К, et al. Comparison of a beta 2-agonist, terbutaline, with an inhaled corticosteroid, budesonide, in newly detected asthma. N Engl J Med 1991;325:388-92. I 2. van Essen-Zandvliet ЕЕ, Hughes MD, Waalkens HJ, | Duiverman EJ, Pocock SJ, Kerrebijn KF. Effects of 22 months of j treatment with inhaled corticosteroids and/or beta-2-agonists : on lung function, airway responsiveness, and symptoms in chil-j dren with asthma. The Dutch Chronic Nonspecific Lung Disease

Study Group. Am Rev Respir Dis 1992;146:547-54. 3. Kerrebijn KF, van Essen-Zandvliet ЕЕ, Neijens HJ. Effect of long-term treatment with inhaled corticosteroids and beta-agonists j on the bronchial responsiveness in children with asthma. J Allergy Clin Immunol 1987;79:653-9. Platts-MillsTA, Tovey ER, Mitchell EB, Moszoro H, Nock P, Wilkins SR. Reduction of bronchial hyperreactivity during pro­longed allergen avoidance. Lancet 1982;2:675-8. Chan-Yeung M, Leriche J, Maclean L, Lam S. Comparison of cellular and protein changes in bronchial lavage fluid of sympto­matic and asymptomatic patients with red cedar asthma on fol­low-up examination. Clin Allergy 1988;18:359-65.

Gibson PG, Wong BJ, Hepperle MJ, Kline PA, Girgis-Gabardo A,Guyatt G, et al. A research method to induce and examine a mildexacerbation of asthma by withdrawal of inhaled corticosteroid.Clin Exp Allergy 1992;22:525-32.

Gupta D, Aggarwal AN, Subalaxmi MV, Jindal SK. Assessingseverity of asthma: spirometric correlates with visual analoguescale (VAS). Indian J Chest Dis Allied Sci 2000;42:95-100.

Sears MR. Increasing asthma mortality-fact or artifact? J AllergyClin Immunol 1988;82:957-60.

Lebowitz MD. The use of peak expiratory flow rate measure­ments in respiratory disease. Pediatr Pulmonol 1991; 11:166-74.

National Heart, Lung, and Blood Institute. Statement onTechnical Standards for Peak Flow Meters. Bethesda, MD: US

Department of Health and Human Services; 1991. NIH Pub. No. 92-2133.

Standardization of spirometry-1987 update. Statement of theAmerican Thoracic Society. Am Rev Respir Dis 1987; 136:1285-98.

Reijonen TM, Korppi M. One-year follow-up of young childrenhospitalized for wheezing: the influence of early anti-inflamma­tory therapy and risk factors for subsequent wheezing and asth­ma. Pediatr Pulmonol 1998;26:113-9.

Quanjer PH, Tammeling GJ, Cotes JE, Pedersen OF, Peslin R,Yernault JC. Lung volumes and forced ventilatory flows. Reportof Working Party for Standardization of Lung Function Tests,European Community for Steel and Coal. Official Statement ofthe European Respiratory Society. Eur Respir J1993;16Suppl:5-40S.

Quanjer PH, Lebowitz MD, Gregg I, Miller MR, Pedersen OF.Peak expiratory flow: conclusions and recommendations of aWorking Party of the European Respiratory Society. Eur Respir J1997;24 16Suppl:2-8S.

Ryan G, Latimer KM, Dolovich J, Hargreave FE. Bronchialresponsiveness to histamine: relationship to diurnal variation ofpeak flow rate, improvement after bronchodilator, and airwaycalibre. Thorax 1982;37:423-9.

Godfrey S, Kamburoff PL, Nairn JR. Spirometry, lung volumesand airway resistance in normal children aged 5 to 18 years.Br J Dis Chest 1970;64:15-24.

Gregg I, Nunn AJ. Peak expiratory flow in normal subjects.BrMedJ 1973;3:282-4.

Quackenboss JJ, Lebowitz MD, Krzyzanowski M. The normalrange of diurnal changes in peak expiratory flow rates.Relationship to symptoms and respiratory disease. Am RevRespir Dis 1991; 143:323-30.

Reddel HK, Salome CM, Peat JK, WoolcockAJ. Which index ofpeak expiratory flow is most useful in the management of stableasthma? Am J Respir Crit Care Med 1995;151:1320-5.

National Asthma Education and Prevention Program. Guidelinesfor the diagnosis and management of asthma. Bethesda, MD:National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes ofHealth; 1997. Available from http://www.nhlbi.nih.gov.

Asher I, Boner A, Chuchalin A, Custovic A, Dagli E, Haus M, et al.Prevention of allergy and asthma: interim report. Allergy2000;55:1069-88.

Jones CA, Holloway JA, Warner JO. Does atopic disease start infoetal life? Allergy 2000;55:2-10.

Bousquet J, Yssel H, Vignola AM. Is allergic asthma associatedwith delayed fetal maturation or the persistence of conservedfetal genes? Allergy 2000;55:1194-7.

Warner JO, Warner JA, Pohunek P, Rao R, Marguet C,Clough JB, et al. Markers of allergy & inflammation. PediatrAllergy Immunol 1998;9:53-7.

Jarrett ЕЕ, Miller HR. Production and activities of IgE in helminthinfection. Prog Allergy 1982;31:178-233.

Jenmalm MC, Bjorksten B. Cord blood levels of immunoglobulinG subclass antibodies to food and inhalant allergens in relationto maternal atopy and the development of atopic disease duringthe first 8 years of life. Clin Exp Allergy 2000:30:34-40.

Glovsky MM, Ghekiere L, Rejzek E. Effect of maternalimmunotherapy on immediate skin test reactivity, specific rye IIgG and IgE antibody, and total IgE of the children. Ann Allergy1991;67:21-4.

Kramer MS. Maternal antigen avoidance during pregnancy forpreventing atopic disease in infants of women at high risk.Cochrane Database Syst Rev 2000;2.

Hide DW, Matthews S, Tariq S, Arshad SH. Allergen avoidance ininfancy and allergy at 4 years of age. Allergy 1996;51:89-93.

Zeiger RS. Secondary prevention of allergic disease: an adjunctto primary prevention. Pediatr Allergy Immunol 1995;6:127-38.

Isolauri E, Sutas Y, Salo MK, Isosomppi R, Kaila M. Eliminationdiet in cow's milk allergy: risk for impaired growth in young chil­dren. J Pediatr 1998;132:1004-9.

Kramer MS. Maternal antigen avoidance during lactation for pre­venting atopic disease in infants of women at high risk.Cochrane Database Syst Rev 2000;2.

ГЛАВА 8 РЕКОМЕНДАЦИИПОДАЛЬНЕЙШИМИССЛЕДОВАНИЯМ

Бронхиальная астма (БА) - хроническое заболевание легких, возникающее среди людей всех возрастов, рас и этнических групп, - является постоянно растущей проблемой во всем мире. Поэтому существует значи­тельный исследовательский интерес в разных облас­тях: 1) понимание патофизиологических механизмов, приводящих к возникновению БА; 2) выявление факто­ров риска и оценки соответствующих методов избежа­ния факторов риска; 3) оценка существующих страте­гий лечения и развитие новых терапевтических подхо­дов и 4) разработка и оценка мероприятий для улучшения контроля БА и качества жизни пациентов. Развитие и оценка методов внедрения новых исследо­вательских подходов в лечение пациентов и выявление измерений социально-экономического влияния лече­ния БА также внесли вклад в значительный прогресс в контроле БА, достигнутый на протяжении последнего десятилетия. Тем не менее, все еще остается много ра­боты, которую предстоит выполнить, и много путей, ко­торые предстоит исследовать. В этой главе представ­лено краткое изложение некоторых важных клиничес­ких вопросов, которые требуют ответов. Особое внимание следует уделить преодолению барьеров по внедрению программ лечения БА в развивающихся странах, где ресурсы ограничены.

ГенетикаБА. Семейная кластеризация БА и аллер­гии предполагает генетическую основу заболева­ния. Однако прогрессирующее возрастание рас­пространенности БА на протяжении последних двухдесятилетий наиболее вероятно связано со взаи­модействием факторов окружающей среды с гене­тической предрасположенностью ввиду того, чтогенетические условия популяции за этот период неизменились. Необходимо проведение дальнейшихисследований для выяснения того, как это обстоя­тельство взаимодействует с факторами окружаю­щей среды и воздействиями, которые стимулируютиммунную систему (например, in utero или на про­тяжении первых дней жизни), вызывая БА или пред­расположенность к ней. Определение этих взаимо­действий является ключом к развитию эффектив­ных профилактических стратегий. Генетическаяоснова различий в ответах на лечение у разных па­циентов (фармакогенетика) является новой важнойисследовательской областью.

ПатогенезимеханизмыБА. Необходимо прове­дение дополнительных исследований для расшире-

ния понимания молекулярных, клеточных и иммуно­логических механизмов, которые приводят к воз­никновению БА и определяют ее тяжесть и хрониче­ское течение. Лучшее понимание явлений, которые инициируют, определяют и сохраняют развитие бронхиальной обструкции в ответ на воздействие как иммунологических, так и неиммунологических стимулов, может привести к выявлению новых це­лей заболевания. Кроме того, необходимы досто­верные неинвазивные тесты, которые отражают воспалительную реакцию при БА. Важными приори­тетами являются исследование взаимосвязи пато­логических изменений с показателями функции лег­ких и улучшение понимания того, что определяет ремоделирование дыхательных путей. Многообе­щающие области исследования - изучение меха­низмов, регулирующих функцию рецепторов дыха­тельных путей, так как наблюдения показывают, что повреждение р-адренергических рецепторов может способствовать развитию БА и приводить к более тяжелому клиническому течению заболевания.

Профилактика. Стратегии профилактики БА окон­чательно не выработаны, однако все же первичнаяпрофилактика может успешно проводиться, еслицели вмешательства определены. Методы вторич­ной профилактики, такие как снижение воздейст­вия известных аллергенов и факторов окружающейсреды, требуют дальнейшего исследования с по­мощью проведения тщательно контролируемыхклинических исследований с участием различныхпопуляций и в различных социально-экономичес­ких условиях для определения их влияния на умень­шение симптомов и обострений БА.

УщерботБА. Эпидемиологические и социально-экономические исследования могут помочь лицам,отвечающим за планирование в здравоохранении,определить риски и документировать стоимость ипользу от оптимизации лечения. Однако для до­стижения этих результатов необходимы данные повозникновению и тяжести БА, госпитализациям исмертности от БА. Эпидемиологические исследо­вания могут также быть нацелены на идентифика­цию факторов окружающей среды, которые влияютна снижение функции легких и увеличение гиперре­активности дыхательных путей.

Диагностикаимониторирование. Необходимыразвитие и тестирование методов раннего диагно-

стирования, мониторинга и оценки БА, причем особое внимание следует уделять методам, при­годным для использования у детей грудного и до­школьного возраста.

РуководствапоБА. Необходимы дальнейшие ис­следования для определения взаимодействия на­циональных программ по БА и руководств по БА нанациональном, региональном и локальном уровняхкак в развитых, так и в развивающихся странах. Не­обходимо выяснить, оказывают ли руководства полечению БА помощь при проведении аудита, приня­тии стандартов и образовании. Требуют дальней­шего изучения и параметры оценки исходов лече­ния БА.

Образованиеиобеспечениепомощью. Хотястратегия управляемого самоведения продемонст­рировала свою эффективность, еще предстоитпрояснить многочисленные вопросы, включая не­обходимые детали: использование данной страте­гии людьми разных возрастов, различной этничес­кой принадлежности и социально-экономическойбазы и использование соотношения стоимость/эф­фективность в различных условиях, включая ресур­сы здравоохранения, школы и семьи пациентов.Необходимо продолжать проводить исследованияс целью изучения наиболее эффективных и целесо­образных методов участия пациентов, врачей идругих медицинских работников в управляемом са­моведении и выявления наилучших путей внедре­ния этой стратегии в основную медицинскую по­мощь. Эффективность использования самоведенияв развивающихся странах требует особого вни­мания из-за проблем грамотности, культурногоуровня и препятствий к получению медицинскойпомощи, включая доступность и стоимость лекар­ственных препаратов. Также важно выяснить отно­сительную эффективность вмешательств, предо­ставляемых различными медицинскими работника­ми, и влияние групп поддержки пациентов, линийтелефонной поддержки и новых методов коммуни­каций и образования, таких как электронная почта иинтерактивные мультимедийные средства. Влия­ние этих вмешательств на качество жизни пациентадолжно быть включено в измерение эффективностипрограммы.

ТяжелаяформаБА. Было установлено, что от 5 до10% пациентов с БА страдают тяжелыми формамиэтого заболевания, которое не поддается обычнымвидам лечения. Неизвестны генетические, молеку­лярные, клеточные и иммунологические явления,приводящие к тяжелым формам БА. Необходимоустановить природу течения и причины возникно­вения тяжелых форм БА.

9.Альтернативноелечение. Во многих частях светаиспользуются «альтернативные» или «традицион­ные» виды лечения БА. Наиболее широко распрост­раненными из них являются акупунктура, гомеопа­тия, лечение травами и аюрведическая медицина(которая включает трансцендентальную медицину,

лечение травами и йогу). Однако использование этих видов лечения БА не было подтверждено контроли­руемыми клиническими исследованиями, и меха­низм их действия остается достаточно неясным. Тем не менее, эти виды лечения имеют право на сущест­вование и заслуживают научного исследования с це­лью оценки их эффективности и связи с принятыми в настоящее время подходами к лечению.

10.ЛечениеБА. На протяжении двух последних деся­тилетий внедрение эффективных способов леченияБА позволило пациентам, страдающим этим забо­леванием, вести нормальный активный образ жиз­ни. Однако остается необходимым изучение новыхтерапевтических подходов и дальнейшее совер­шенствование существующих препаратов. Оценкакомбинированной терапии, поиск эффективных те­рапевтических доз для взрослых и детей, взаимо­действие противоастматических препаратов с дру­гими лекарственными средствами (особенно упожилых пациентов) и дальнейшее сравнение раз­личных классов лекарственных препаратов в ходехорошо контролируемых рандомизированных кли­нических исследований являются ключевыми пунк­тами дальнейшего прогресса в лечении БА.

Существуют некоторые другие области, связанные с лечением БА, которые предстоит исследовать.

Требует исследования долгосрочное влияние лече­ния БА на ход развития заболевания и функцию лег­ких.

Эффективность ступенчатого подхода к лечению БА,как это рекомендовано в данном документе, требуетдальнейшего исследования на больших популяцияхпациентов с БА, используя различные измеренияисходов, включая качество жизни.

Дальнейшего мониторирования требуют также по­тенциальные побочные эффекты приема глкжокор-тикостероидов (ГКС) как у взрослых, так и у детей.

Нуждается в дальнейшем исследовании риск воз­никновения побочных эффектов в результате при­ема ингаляционных ГКС у плохо питающихся детей.

Многие исследования подтвердили положительноевлияние планов лечения, которые включают увели­чение дозы ингаляционных ГКС на ранней стадииобострения БА. Хотя эта концепция получила широ­кое клиническое признание, все же необходимопроведение рандомизированных контролируемыхисследований.

Нужно провести длительные исследования эффектив­ности лечения антилейкотриеновыми препаратами.

Требуют изучения эффективность и применимостьрекомендаций для лечения обострений БА в различ­ных системах здравоохранения.

Постоянно разрабатываются все новые и новыеприборы для ингаляций. Это требует тщательнойоценки и исследования соотношения стоимость/эф­фективность.

11. НовыеподходыклечениюБА. Разработаны не­которые новые терапевтические препараты, на­правленные на специфические компоненты воспа-

лительного процесса при БА, хотя их особая эф­фективность до сих пор не доказана. Мишенями для этих препаратов являются lgE-антитела, цито-кины, хемокины и молекулы адгезии. Будущие раз­работки могут включать более подходящие формы иммунотерапии и способов лечения, воздействую­щих на ремоделирование структурных элементов дыхательных путей.

lgE-антитела. Представление о том, что IgE играет решающую роль в патогенезе БА, подтолкнуло к разработке lgE-блокаторов, которые в настоящее время используются в клинической практике. Одна­ко многое остается невыясненным относительно ро­ли IgE при БА, а также влияния генетических факто­ров и факторов окружающей среды, приводящих к его выработке. В ближайшие несколько лет опыт ис­пользования у пациентов в экстренных случаях анти-lgE-препаратов предоставит возможность более полного понимания механизмов, посредством кото­рых IgE участвует в заболевании, а также терапевти­ческий потенциал их ингибиторов. Цитокины. Увеличение знаний о патофизиологичес­кой роли различных цитокинов в атопических забо­леваниях сформировало основу для развития новых подходов к лечению. Эти подходы основаны на инги-бировании цитокинов и включают: блокаду факторов

транскрипции, что приводит к экспрессии цитоки­нов; ингибирование цитокинов после их высвобож­дения; применение антагонистов рецепторов цито­кинов; ингибирование важнейших путей метабо­лизма, которые активируются после связывания цитокинов со специфическими рецепторами. Прово-спалительный цитокин интерлейкин (IL-5, IL-4, IL-13) и фактор некроза опухоли (TNF-a) являются целями этих новых видов лечения.

Хемокины и молекулы адгезии. В настоящее время широко распространено мнение, что Т-лимфоциты играют основополагающую роль в управлении про­цессом воспаления дыхательных путей посредством их способности генерировать широкий спектр цито­кинов, закодированных в генном кластере IL-4 на длинном плече хромосомы 5. Дополнительные цито­кины, выделенные из тучных клеток и эозинофилов, также играют ключевые роли, особенно TNF-a, кото­рый ответственен за инициирование нарушения функции молекул адгезии, вовлеченных в пополне­ние эозинофилов и других воспалительных клеток из крови. Признана также значимость хемокинов СХС и СС в качестве местных хемоаттрактантов и ак­тивирующих стимулов. Время покажет, какое значе­ние будут иметь знания об этих факторах с точки зрения клинического применения при лечении БА.

Электронная версия книги находится на хранении в публичной медицинской библиотеке: http://www.bestmedbook.com/.

Публикация осуществлена согласно ст.19 п.2 Закона РФ "Об авторском праве и смежных правах" от 09.07.1993 N 5351-1 изменения от 20.07.2004 (ФЗ N72-ФЗ "О внесении изменений в Закон Российской Федерации "Об авторском праве и смежных правах" принят ГД ФС РФ 25.06.2004), не преследует коммерческой выгоды и служит рекламой печатного издания.

Копируя, распространяя, публикуя текст либо его часть на своих ресурсах, Вы принимаете на себя ответственность согласно действующему законодательству.

Исключительно для использования произведения в личных целях (ст.18, ст.26 Закона РФ «Об авторском праве и смежных правах»).

Коммерческое воспроизведение запрещено.